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2023年7月 第38卷 第7期11
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原发性疾病和角膜血管化对角膜移植排斥反应和存活率的差异影响

Differential effects of primary disease and corneal vascularisation on corneal transplant rejection and survival

来源期刊： 眼科学报 | 2023年11月 第38卷 第11期： 715-729 发布时间： 收稿时间：2024/3/13 15:52:12 阅读量：1362
作者：
Daniel Sibley,
Cathy L Hopkinson,
Stephen J Tuft,
Stephen B Kaye,
Daniel F P Larkin,
关键词：
DOI：
10.12419/24020803
目的：旨在研究按移植指征分类以及移植前角膜血管形成对手术后5年内排斥反应和移植物失败率的相对风险。方法：分析1999—2017年间，英国移植登记处记录的所有因圆锥角膜(keratoconus,KC)、人工晶状体大泡性角膜病(pseudophakic bullous keratopathy,PBK)或既往感染(病毒/细菌/真菌/原生动物)而首次进行角膜移植的成年人。统计移植前受体角膜血管化象限的数量、血管化类型、移植后排斥反应的间隔时间(如果有的话)以及移植后5年的结果。通过多变量风险调整Cox回归法进行排斥反应和移植失败的危险因素建模。结果：KC、PBK和感染患者的角膜血管形成率分别为10%、25%和67%。只有当存在浅表和(或)深部血管形成时(HR分别为1.3和1.4，P=0.004)，存在两个以上象限的血管形成时，PBK患者移植排斥反应的风险才会增加(HR=1.5，P=0.0004)。因既往感染而接受移植的个体在四个象限的血管形成中发生排斥反应的风险增加(HR=1.6，P=0.003)。在任何一组中，经过风险调整后，与血管形成有关的移植失败率并未上升。对于含有血管的受体角膜，相对于穿透性KC和PBK移植，没有充分的证据显示板层移植在降低排斥反应或失败风险方面存在优势。结论：血管化是5年内角膜移植排斥反应的危险因素。移植的适应证对这种风险的具有临床意义。
Objective: To investigate the relative risk of pretransplant corneal vascularisation on rate of rejection and graft failure within 5 years of surgery when categorised by indication for transplantation. Methods: We analysed all adults recorded in the UK transplant registry who had a first cornea transplant for keratoconus (KC), pseudophakic bullous keratopathy (PBK) or previous infection (viral/bacterial/fungal/protozoan) between 1999 and 2017. We analysed the number of quadrants of the recipient cornea vascularised before transplant and type of vascularisation, the interval posttransplant to rejection, if any, and the outcome at 5 years post-transplant. Risk factors for rejection and transplant failure were modelled by multivariable risk-adjusted Cox regression. Results: Corneal vascularisation was recorded in 10%, 25% and 67% of patients with KC, PBK and infection, respectively. Individuals with PBK had an increased hazard of transplant rejection only when there were more than two quadrants of vascularisation (HR 1.5, p=0.004) when either superficial and/or deep vascularisation was present (HR 1.3 and 1.4, respectively, p=0.004). Individuals who had a transplant for previous infection had an increased hazard of rejection with four quadrants of vascularisation (HR 1.6, p=0.003). There was no risk-adjusted increase in transplant failure associated with vascularisation in any group. There was weak evidence of reduction in risk of rejection and/or failure associated with lamellar compared with penetrating transplantation in KC and PBK in vascularised recipient corneas. Conclusion: Vascularisation is a risk factor for corneal allograft rejection within 5 years. The indication for transplantation has a clinically significant effect on the magnitude of this risk.
角膜移植是最成功和最常见的移植类型[1]。尽管失败的风险通常很低，但有许多重要的风险因素与移植物存活率降低有关。其中包括角膜血管形成、活动性角膜炎症或感染、既往移植失败、青光眼和角膜缘干细胞衰竭[2-3]。穿透性角膜移植(penetrating keratoplasty,PK)患者的存活率在1年时约为90%，角膜同种异体移植物排斥反应发生在约1∶6患有PK的患者中[4-5]。与其他移植组织相比，角膜同种异体移植物排斥反应的风险较低，这是角膜同种异体移植相对免疫豁免的结果，角膜的无血管性是一个重要的促成因素[6]；角膜血管化水平与病情严重程度密切相关，浅层病理变化往往会导致浅层血管的形成，深层病理变化则导致深层血管形成[7]。角膜血管形成促进同种异体免疫，使受体免疫系统的同种异体反应细胞能够尽早进入移植物中。
在报道的角膜移植失败的危险因素中，术前受体角膜的血管形成对生存率具有最显著的统计影响[8-10]。对24 944例移植结果的荟萃分析报告，随着移植前角膜血管形成的象限数量增加，移植物排斥反应和失败的发生率增加[9]。尽管血管形成已被确定为对同种异体移植物的存活具有显著的负面影响，对于其在大型角膜移植人群中的流行率、血管形成的效果是否根据移植的原发疾病适应证而变化、以及血管形成是否根据移植是穿透性还是板层性而不同，知之甚少。角膜疾病中由于血管导致的患病率各不相同，从常见的感染后和假晶状体大泡性角膜病(pseudophakic bullous keratopathy,PBK)到罕见的圆锥角膜(keratoconus,KC)。随着人们对改善角膜血管生成对移植存活影响的干预措施和药理学方法越来越感兴趣，我们需要了解角膜血管生成的患病率及其对移植结果的影响。本研究的目的是根据移植指征和移植类型，分析移植前受体角膜血管形成的发生率以及移植排斥反应和失败的相对风险。

1 对象与方法

英国国家医疗服务体系血液与移植部(NHS Blood and Transplant,NHSBT)从移植后1年、2年和5年的移植记录表和随访表中收集在英国进行的所有角膜移植的数据。这是英国所有进行角膜移植的外科医生的要求，数据存储在NHSBT维护的数据库中。

1.1 患者、移植适应证和结果

纳入1999年4月1日—2017年3月31日期间，英国移植登记处记录的所有接受KC、PBK角膜移植或感染(病毒、细菌、真菌和原生动物)后首次接受角膜移植的成年人(>18岁)。选择KC作为一种血管形成风险较低的常见疾病进行分析。移植排斥反应被定义为PK患者的基质或内皮排斥反应、内皮移植物患者的内皮排斥反应和前板层移植物的基质排斥反应的任何排斥反应(可逆或不可逆)。移植失败被定义为在随访中发现的原发性移植物失败、不可逆排斥反应、获得性感染、疾病复发、内皮失代偿或内皮角膜移植术(endothelial keratoplasty,EK)移植物脱位的病例。从移植到诊断为排斥反应或失败的时间间隔分别计算为无排斥反应生存期和移植物生存期。

1.2 移植前角膜血管形成

分别记录患者角膜浅部和深部血管形成的术前血管形成象限(0-4)的数量。这些病例数太小，无法结合研究这些因素，因此在单独的模型中考虑了血管形成的象限数量和血管形成的类型(浅表、深表或两者兼有)。

1.3 统计学分析

根据术前血管形成象限(模型1)或血管形成类型(模型2)的数量，对所有移植的5年无排斥反应和移植存活率的Kaplan-Meier估计进行量化。使用Log-rank对移植排斥反应和5年生存率进行比较。使用逐步选择方法，建立拟合移植存活率和排斥反应的多变量Cox回归模型。单独的模型适用于每种角膜诊断。Cox回归模型中考虑的风险因素包括：患者的性别和年龄、移植物类型[PK、EK或深前板层角膜移植术(deep anterior lamellarkeratoplasty,DALK)]、H-Y抗原不匹配的移植物(是：M→F、否：F→F、 M→M或F→M)[11]，移植是否与人类白细胞抗原匹配，是否存在眼表疾病和青光眼风险。对于每个风险因素和模型，采用似然比检验来评估风险因素对模型的影响。若P<0.05的值(比较有风险因素和没有风险因素的模型)则被认为是这一风险因素对模型有显著影响，并将其包括在模型中的充分证据里，本文仅列出经过检验并确定包含的危险因素。此外，感染类型(病毒、细菌、真菌或原生动物)也包括在感染后进行移植的模型中。HR描述了在调整风险因素后，一个或多个象限的血管形成与无象限相比，或浅表、深表和(或)两者与无血管两组相比，移植排斥反应或失败的风险。为了确定与板层移植(EK和DALK)相比，血管化的存在是否增加移植排斥反应或PK失败的风险，还分析了包括移植类型与象限数量或血管化类型之间的相互作用在内的模型，如表1a和b、2a和b所示。移植存活率记录为95%置信区间(CI)的百分比。

表1a 5年内移植排斥反应与移植物类型相互作用的多变量风险校正Cox回归模型
Table 1a Multivariable risk-adjusted Cox regression models for transplant rejection within 5 years with interaction with graft type

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续表1a

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表 1b 5年内移植排斥反应与移植物类型相互作用的多变量风险校正Cox回归模型
Table 1b Multivariable risk-adjusted Cox regression models for transplant rejection within 5 years with interaction with graft type

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续表 1b

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表2a 5年移植失败与移植物类型相互作用的多变量风险调整回归模型
Table 2a Multivariable risk-adjusted Cox regression models for transplant failure at 5 years with interaction with graft type

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续表2a

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表2 b 5年移植失败与移植物类型相互作用的多变量风险调整的Cox回归模型
Table 2b Multivariable risk-adjusted Cox regression models for transplant failure at 5 years with interaction with graft type

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2 结果

13 435例移植获得了完整的数据。2051例(13%)因移植的数据不完整而排除在外。KC移植6174例，PBK移植4863例，感染后移植2398例。

2.1 按原发性角膜疾病分类的移植前血管形成

KC、PBK和感染患者的角膜血管形成率分别为10%、25%和67%。由于三象限和四象限血管形成组的数量有限，将两个、三个或四个象限血管形成的KC角膜归类为“两个或更多”象限。同样地，对于每种适应证，由于有深部血管形成的患者数量有限，将这些患者分组为具有浅部和(或)深部血管化的眼睛进行分析。在KC和感染性移植中，大多数有深部和浅部血管形成(图1)。在大多数接受过PBK手术的患者中，大多数只是形成浅表的血管(图1)。
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图1 1999年—2017年接受移植的KC、PBK和感染的浅表、深部或无血管形成的患者人数
Figure 1 Number of patients w ith keratoconus (KC), pseudophakic bullous keratopathy (PBK) and infection receiving transplants from 1999 to 2017 with superficial, deep or no vascularisation

2.2 血管形成对无排斥反应和移植存活率的总体影响

当综合考虑所有3种移植适应证时，存活率的差异与象限的数量和角膜血管形成的类型相关(首次排斥反应和失败的间隔时间均P<0.0001)。无血管角膜的5年无排斥反应生存率为83%(95%CI 82%~84%)，而有四个象限血管形成的角膜为70%(95%CI 64%~74%)(图2A)。无血管角膜的5年移植存活率为78%(95%CI 77%~79%)，而四个象限有血管形成时为50%(95%CI 45%~55%)。移植存活率随着血管化象限数量的增加而下降(图2B)。浅表血管形成的存活率为61%(95%CI 57%~64%)，5年移植物存活率低于深部及浅部和(或)深部(图3B)。这可能是由于其他尚未考虑的风险因素。5年无排斥反应时，血管形成类型的存活率为76%~78%，而无血管形成类型为82%(95%CI为82%~84%)(图3A)。
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图2 根据(KC、PB)或感染的所有移植前角膜象限的血管数量，Kaplan-Meier对无排斥反应(A)和移植(B)存活率的估计
Figure 2 Kaplan-Meier estimates of rejection-free (A) and transplant (B) survival according to the number of corneal quadrants vascularised prior to all transplants for keratoconus (KC), pseudophakic bullous keratopathy (PBK) or infection
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图3 Kaplan-Meier根据圆锥角膜(KC)、人工晶状体大泡性角膜病(PBK)或感染的所有移植前血管形成类型估计无排斥反应(A)和移植(B)存活率
Figure 3 Kaplan-Meier estimates of rejection-free (A) and transplant (B) survival according to the type of vascularisation prior to all transplants for keratoconus (KC), pseudophakic bullous keratopathy (PBK) or infection

2.3 血管化对个体原发性角膜疾病患者生存率的影响

根据移植指征，移植前血管形成的排斥反应和失败的多变量Cox回归模型的结果分别如表3和表4所示。移植类型和患者年龄是适应证中最常见的风险调整因素。风险调整后，对于接受KC移植的患者，没有证据表明术前角膜血管形成与移植排斥反应(P=0.66)或失败(P=0.17)相关，也没有证据表明血管形成类型与移植排斥(P=0.96)或失败(P=0.21)相关。当两至四个象限出现血管时，接受过PBK移植的患者发生排斥反应的风险更大(1和4中P<0.01)，与没有血管形成的角膜相比，排斥反应的危险大约高1.5倍(两个、三个和四个象限的95%CI分别为1.1~1.9、1.0~2.1、1.1~2.0)。同样血管形成类型与移植物排斥反应之间存在关联(P=0.004)。与无血管形成的患者相比，浅表血管形成患者的排斥反应危险性高1.3倍(95%CI 1.1~1.6)，深和(或)浅表血管化患者的排斥危险性高1.4倍(95%CI 1.1~1.8)。然而，没有证据表明象限的数量或血管形成的类型与PBK患者的移植失败相关(分别为P=0.57和P=0.33)，这表明其他因素使PBK患者移植失败的风险更大。在有四个象限血管形成的患者中，角膜感染排斥反应的风险更大(HR=1.6，95%CI 1.2~2.1，P=0.003)。在因感染而进行角膜移植的患者中，排斥反应的风险仅在四个象限有血管形成的患者中更大(HR=1.6，95%CI 1.2~2.1，P=0.003)。没有证据表明血管形成象限的增加与感染性角膜移植失败率的增加有关(P=0.05)，这表明只有一个象限的血管形成患者的风险降低是不符合常理的。感染患者的血管形成类型与移植物排斥反应(P=0.35)或移植物衰竭(P=0.75)之间没有存在关联的证据。

表3 5年内移植排斥反应的多变量风险调整Cox回归模型
Table 3 Multivariable risk-adjusted Cox regression models for transplant rejection within 5 years

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表4 5年移植失败的多变量风险校正Cox回归模型
Table 4 Multivariable risk-adjusted Cox regression models for transplant failure at 5 years

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2.4 不同移植类型血管形成的不同影响

移植前血管形成与KC、PBK和感染患者的排斥反应或移植失败的手术类型(穿透或板层)之间并无存在相互作用的证据(在线补充表1a、b和表2a、b)。术前血管形成的效果和角膜移植的类型是独立的，与移植前血管形成象限数量相关的移植排斥反应和失败的风险不受移植是PK或是板层移植的影响。

3 讨论

本次关于13 435例首次角膜移植的研究中表明，随着宿主角膜术前血管形成象限的增加，移植物排斥反应的风险总体呈增加趋势。然而，当角膜诊断数据分组在一起时，Kaplan-Meier精算生存图似乎高估了移植前血管形成的影响，并根据原发性角膜疾病掩盖了风险差异。在Cox回归模型中，一旦根据适应证调整风险差异以控制混杂因素，只有当血管形成分别超过两个和四个象限时，PBK和感染的移植物排斥反应风险才会增加。在PBK患者中，血管形成的类型与移植物排斥反应的风险增加有关。由于受体角膜血管形成对PK存活率的影响已被公认[8-9]，令人惊讶的是，与PK相比，在5年内的移植排斥反应或失败方面，板层手术并没有带来显著的益处。这表明板层移植并不能减轻由血管形成引起的血管生长赦免的丧失。然而，很少有关于受体角膜血管化对DALK和EK手术结果的影响的报道。
已经鉴定出的几种抗血管生成分子用于维持无血管角膜，其中包括血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)和内皮抑素。VEGFR-2和内皮抑素均由角膜上皮细胞和基质细胞分泌，外源性给予可溶性VEGFR-2可抑制淋巴管生成，但不抑制血管生成[12]。血管生成与淋巴管生成有关[13-15]，后者现在被认为在T淋巴细胞介导的排斥反应中起关键作用。据报道，在小鼠角膜移植中选择性阻断淋巴管生成可减少排斥反应而不影响血管生成[14]，切除同侧淋巴结可防止排斥反应[16]。虽然角膜移植患者体内淋巴管的成像很困难，这些实验研究表明，受体床中独立于淋巴和血管的存在，表明血管生成特权的消除，意味着免疫赦免的丧失和更高的同种异体移植物排斥风险。角膜血管有助于受体免疫细胞进入供体组织，并从供体角膜进入受体淋巴组织，从而允许先天免疫系统和适应性免疫系统进行间接同种异体识别[10]。
本项研究的结果在一定程度上与先前关于受体角膜排斥反应风险增加的报道一致，在受体角膜中，血管生长赦免丧失[4]。本研究在对包括患者年龄和青光眼在内的风险进行调整后，移植物衰竭未随着血管生成的增加而增加。Vail等[17]报道，深血管的存在使移植物衰竭的相对风险增加了1.53，但没有通过血管化象限的数量来量化血管化，也没有通过移植的疾病指征来区分。相反，一项联合角膜移植研究表明[18]，采用角膜血管形成记录方案的试验没有发现移植排斥反应增加或血管形成失败的证据。随后的几项大型研究也发现，血管化是移植物衰竭的一个风险因素[19-21]。对19项接受PK的所有适应证患者报告的荟萃分析发现，血管化增加了移植物衰竭风险，合并HR为1.32(95%CI 1.15~1.49，P=0.057)[9]。这与我们在KC中的发现相似，但证据仍然不足(HR=1.5，P=0.08)。与KC相比，本研究报告的PBK和感染患者的血管形成率和失败率较高。尽管PBK和感染患者的移植失败率较高是众所周知的，但结果现失败率高与血管形成无关。造成这种情况的一种可能性是，移植时受体角膜中炎症细胞数量较多可能是导致这些疾病失败率较高的原因。据报道，移植时角膜中白细胞计数高与排斥反应风险高[22]和早期移植物衰竭相关[23]。
本研究主要有两个局限性。首先，血管的浅表或深部分类取决于外科医生在移植前检查中报告的结果，而不是根据临床试验中使用的描述性方案来定义的。血管生成数据输入也不能描述任何或多个象限中的血管生成密度。由于深层血管被认为具有更高的风险[15, 24]，因此值得进一步研究。使用生物显微镜检测到的角膜血管形成的程度和范围常远小于使用荧光素和吲哚菁绿血管造影所观察到的程度和范围[25-26]。另外，术前或术后血管生成或免疫抑制的任何治疗(包括局部类固醇)的细节都无法进行分析，只有在一项大规模的随机试验中才能测试这种治疗的影响。这两个研究性局限性将与任何大型多中心或国家移植数据库共享，并通过大量移植数量和统计能力来扩展。除了这些限制之外，还必须认识到，在裂隙灯生物显微镜检查中无法识别移植前角膜中存在的淋巴管，这样可能会在与血管同等或更大程度上影响排斥反应和增加随后失败的风险[14, 27]。
本研究有三个主要的临床意义。首先，它强调了外科医生和患者需要意识到角膜血管化对任何可能的移植排斥反应的相对影响。PBK和感染患者应考虑除局部皮质类固醇外的干预措施，以降低排斥反应的风险[28-29]。其次，它强调需要进一步研究干预措施的有效性，以减少或消除已发生的角膜血管的影响。第三，它表明了在具有可变风险的原发性角膜疾病的临床试验组中同等分配患者的必要性。在这些患者中，抗VEGF方法没有那么有效，并且已经研究了其他药理学方法[30]、针透热疗法[31]和光动力疗法[32]。在缝合线诱导的角膜血管形成的小鼠模型中，已经确定了许多潜在的治疗靶点，包括VEGF-A[33]、VEGFR-3[34]、晚期抗原-1[34]和VEGF-C[35]。
总之，这份来自大规模角膜移植数据集的研究证实了血管形成是5年角膜同种异体移植物排斥反应的风险因素，根据移植的角膜疾病指征，确定了对风险的不同影响。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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1、本研究得到了国家卫生研究所(NIHR)摩尔菲尔德生物医学研究中心、摩尔菲尔德眼科医院NHS基金会以及伦敦大学学院眼科研究所的NIHR摩尔菲尔德临床研究机构的支持。
National Institute for Health Research (NIHR) Moorfields Biomedical Research Centre and NIHR Moorfields Clinical Research Facility, based at Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust and UCL Institute of Ophthalmology.()
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