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2023年7月 第38卷 第7期11
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伴有听力异常的综合征型眼遗传病

Syndromic ophthalmogenetic diseasewith hearing impairment

来源期刊： 眼科学报 | 2023年5月 第38卷 第5期： 427-435 发布时间：2023-05-24 收稿时间：2023/5/24 16:39:14 阅读量：7064
作者：
张磊,
王海燕,
关键词：
眼遗传病盲聋遗传综合征基因变异
ophthalmic genetic diseases blindness deafness hereditary syndrome gene variant
DOI：
10.12419/j.issn.1000-4432.2023.05.10
遗传在儿童和青少年的眼耳功能障碍发病机制中起着重要作用。由于眼耳有共同的神经内、外胚层起源，具有相似的基因网络，所以当共同的基因发生致病性变异时会导致眼耳双重感觉丧失。有超过70多种病因与聋盲有关，常见的伴有听力异常并累及视神经和视网膜的综合征型眼遗传病，包括CHARGE综合征、Usher综合征、Stickler综合征、Alport综合征、Wolfram综合征、Waardenburg综合征等。其他如染色体和胚胎的异常也会出现导致眼耳发育障碍，如Down综合征、Dandy-Walker综合征等。一些已知的眼遗传病致病基因变异也可导致听力异常，如OPA1基因。由于遗传异质性，眼耳综合征的临床诊断往往很困难，尤其是对婴幼儿。了解遗传综合征中眼耳相关临床特征，有利于早期发现和正确诊断；而当综合征中眼部表型不典型，可以通过耳部等其他系统表型协助诊断。同时，明确诊断对终生视觉和听觉功能的监测，以及与优生遗传咨询均有重要意义。
Heredity plays an important role in the pathogenesis of eye and ear dysfunction in children and adolescents. Because of common neural endodermal and ectodermal origins, the eyes and ears have the similar networks of genes Therefore, when pathogenic mutations occur in common genes, it can lead to loss of double sensation in the eyes and ears. There are more than 70 etiologies associated with the deafblindness, including CHARGE, Usher, Down, Stickler, Alport, Wolfram and Waardenbur syndromes, which are the most common syndromic ophthalmic genetic diseases with hearing and optic nerve/retinal abnormalities. Other abnormalities such as chromosomal and embryonic abnormalities can also lead to hearing and vision impairment, like Down and Dandy Walker syndromes. Some known genetic variants in ocular genetic diseases can also lead to hearing loss, such as OPA1 gene. Due to genetic heterogeneity, the clinical diagnosis of ocular and ear syndrome is often difficult, especially for infants and young children. With understanding the clinical features of eyes and ears in genetic syndrome,is conducive to early detection and accurate diagnosis, and when the ocular phenotype in the syndrome is atypical, it can be assisted by other systematic phenotypes such as the ear. At the same time, clear diagnosis is important for lifelong monitoring of visual and auditory function, as well as for eugenic genetic counseling.
视觉和听觉在人类交流和获取信息方面至关重要，哺乳动物的视觉、听觉虽然高度专业化，但胚胎起源相似。当这两种感觉其中一种失能时，往往另一种功能会进行补偿性提高，但在聋盲患者中这种补偿能力缺失。聋盲患者的困难和临床特征不仅仅是单一听力损失或单一视力损失患者的总和，这种情况被认为是一种明显的感觉障碍，因此需要特殊的医疗护理[1]。遗传在儿童和青少年的眼耳功能障碍发病机制中起着重要作用，本文对常见的伴有听力异常的综合征型眼遗传病做一概述，了解这类疾病的临床特征和分子机制，有利于早期发现和诊断，尤其对于以眼部首发症状就诊的患者，结合听力临床特征，尽早做出诊断或鉴别诊断，同时这对于患者全面的监测护理和预后评估也至关重要。

1 先天性眼耳双重感觉丧失的病因

对先天性或早发性聋盲患者的早期诊断与视力和听力的预后显著相关，其病因包括产前、围产期、产后原因，以及遗传和染色体疾病。随着科技的进步，产前感染如风疹综合征所致的聋盲发病率有所减少，围产期原因和罕见的遗传综合征的发病率增加，其中在儿童、青少年中最常见的致盲原因是遗传综合征[1]。

2 眼耳的发育与基因网络

染色体和基因异常都可能导致眼耳遗传综合征，近年来发现患病率高于以前的报告[1]。哺乳动物的视觉、听觉等感觉上皮具有相似的胚胎起源，存在发育的共同特征。在整个进化过程中，感觉板和神经嵴细胞共同在头部产生感觉神经系统：两者都形成颅感觉神经节，而板状细胞对感觉器官——眼、耳和嗅觉上皮起主要作用。这两个细胞群都来自胚胎外胚层，在形成神经、神经嵴和基板谱系建立之前，它们共同运行一个分子机制[2]。在发育中，作为感觉细胞器的根尖膜上会形成以微管为基础的初级纤毛，最终形成具有与其功能相关的特定空间结构的成熟感觉上皮，如内耳毛细胞的平面细胞极性、视网膜的层状结构[3]。在哺乳动物中，PAX、SIX、EYA和DACH等基因家族组成的网络在多个器官的发育中起着关键的调节作用，包括眼睛、肌肉、耳朵、心脏、肺、内分泌腺、板、咽囊、颅面骨骼和甲状旁腺[4]。同源异型基因家族选择性的顺序表达控制着眼睛形态的发育程序[5]，而耳板背外侧区几个不同的同源异型基因的表达触发前庭系统的发育，耳板腹内侧区不同的特异基因的表达与听觉感觉器官的发育有关[6]。由于眼耳有共同的胚胎起源，所以具有相似的基因网络，当其中的某个基因发生致病性变异会导致包括眼耳等基因表达器官发生遗传综合征。

3 眼耳相关遗传综合征

分子遗传学技术特别是二代测序发展迅速，大大提高了罕见疾病的检出率。各种基因和临床数据库例如ClinVar和DECIPHER，已经生成海量数据资源。美国最新发表的全国聋哑儿童统计报告中有70多种病因与聋盲有关[7]，基于此报告结合PubMed、Medline、中国知网、万方等数据库发表文献，本文总结了常见的伴有听力障碍，眼部异常累及视神经和视网膜的综合征型遗传病，主要关注其遗传学分子机制和眼耳临床特征。

3.1 CHARGE综合征

CHARGE综合征是一种罕见的遗传综合征[8]，最早由Hall[9]于1979年报道，也称为Hall-Hittner综合征。Pagon等[10]于1981年以该疾病主要临床表现的英文首字母缩写定义为“CHARGE综合征”，分别为眼畸形(coloboma)、心脏畸形(heart defects)、后鼻孔闭锁(atresia of the choanal)、生长发育迟滞(retarded growth and development)、生殖器发育不全(genital abnormalities)、耳畸形及听力障碍(ear anomalies and deafness)。该病新生儿发病率约为(1~1.17)/10 000[11]。
3.1.1 眼耳表型
大多数(75%~90%)患者报告有眼畸形，可累及眼睑、虹膜、视网膜、脉络膜、视盘或黄斑，通常为双侧[8]。典型表现是脉络膜视网膜病变，除视力受损外，还易导致视网膜脱离。根据缺陷的部位和性质，视力存在显著差异，范围从无光感到接近正常视力。也可能发生眼前段异常，以及小眼症、小角膜和白内障。其他不常见的眼科特征包括屈光不正、斜视和上睑下垂[8]。
耳部畸形为CHARGE综合征的一大重要临床特征，可见于90%以上的患者[12]。特征性外耳异常有助于诊断CHARGE综合征，表现为耳廓缺乏软骨连结与神经支配，呈现杯状耳、猿耳畸形等。最常见的内耳异常是外侧半规管缺失，但前庭和耳蜗部分也可能发育不良，引起不同程度的感音神经性听力损失。而前庭功能不足、平衡不良，会导致要到四岁时才能行走。传导性和(或)感音神经性听力损失在CHARGE综合征中均可发生。传导性听力损失可能是由于咽鼓管功能障碍导致的“胶耳”，也可出现听骨异常，如听骨发育不良或甚至缺失[8]。
3.1.2 眼耳发病分子机制
染色体解旋酶DNA结合蛋白7(chromodomain-helicase-DNA-binding protein7,CHD7)是2004年[13]发现的与CHARGE综合征相关的主要基因。CHD7编码一种染色质重塑蛋白，与哺乳动物基因组中的数千个增强子和转录起始位点结合，以调节关键下游靶基因的表达[14]。胚胎发育早期，CHD7基因在神经管、未分化的神经上皮和神经嵴起源的间质中等多处组织器官中高度表达，之后仅在眼、耳及嗅觉系统等处表达，导致CHARGE综合征中相应部位的畸形[12]。眼睛发育需要多个胚胎组织中的CHD7，晶状体发育需要表面外胚层中的CHD7，视杯形态发生需要神经外胚层中的CHD7，视裂的闭合取决于神经外胚层内CHD7基因的表达[15]。CHD7在早期眼部发育过程中发挥重要作用，但其在眼部发育过程中调节的下游基因和遗传途径仍不清楚。在条件性缺失Chd7的小鼠中发现耳蜗发育不全，半规管和嵴完全缺失，前庭耳蜗神经节的大小和神经元数量也有减少，证明CHD7对内耳神经母细胞的增殖和内耳形态发生是必需的[16]。有研究者发现，染色域的N端与核小体相互作用，并包含一个高度保守的精氨酸延伸，该区域是CHD7有效的ATP酶刺激和核小体重塑活性所必需的[17]。近年研究者发现CHARGE综合征患者中CHD7和KMT2D、KDM6A(Kabuki综合征致病基因)，EP300、CREBBP基因(Rubinstein-Taybi综合征)之间存在相互作用，这也为CHARGE综合征发育迟缓与Kabuki综合征、Rubinstein-Taybi综合征之间的联系和表型重叠提供了解释[18]。也有研究者发现CDK9是CHARGE综合征的候选基因，可导致类似表型，视网膜营养不良是其显著特征[19]。
3.1.3 诊断标准
CHARGE综合征的诊断最初基于临床表现。唯一与CHARGE综合征相关的基因是CHD7，诊断标准具有4项主要标准中3项和3项次要标准即为典型CHARGE综合征患者[20]。主要标准包括眼畸形、颅神经异常、后鼻孔闭锁和典型的CHARGE耳。次要标准包括心脏缺陷、唇腭裂、生殖器发育不全、肌张力过低、肾脏异常、食道闭锁、生长发育迟滞、特异面容。总的来说，对主要标准表现较少或典型CHARGE综合征患者进行CHD7分析，可以在大约65%~70%的病例中检测到致病性变异[20]。诊断依据包括临床表现、实验室评估、遗传分析和影像学检查[20]。

3.2 Usher综合征

Usher综合征(USH)是最常见的综合征型视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)，发病率约为1/6 000，是一种常染色体隐性遗传病，具有遗传异质性，被视为聋盲的主要原因，占儿童先天性重度耳聋的9.2%[21]。主要临床表现为RP和感音神经性听力损失，部分患者可存在前庭功能障碍。USH根据视听症状的发病年龄、损伤的严重程度以及前庭受累分为3型：USH1、USH2和USH3。USH2是最常见的USH，占所有病例的60%~70%，其次是USH1(约35%)USH3(2%~3%)[21]。USH患者听力和视力丧失也可导致不同程度的精神和行为障碍[22]。
3.2.1 眼耳表型
USH1型患者通常有先天性重度听力损失、前庭无反射和RP，通常在10岁时诊断。2型的特征是先天性听力损失，低频时为轻度至中度，高频时为重度至重度，前庭反应正常，RP发病时间为青少年中期至20岁。3型的典型特征是进行性听力损失、可有无前庭功能障碍，RP通常在儿童晚期或青春期以及20岁左右发病[1]。
3.2.2 眼耳发病分子机制
所有已知的USH蛋白等不仅在视网膜表达，而且在耳蜗、前庭的纤毛结构中高度表达，故此类基因突变后，不仅引起光感受器功能障碍，导致视力下降，同时还会影响耳蜗内的纤毛功能改变，引起听觉障碍。目前USH的发病机制尚未明确，内耳毛细胞发育和光感受器细胞的缺陷可能是USH发病机制的基础[23]。USH1由MYO7A(53%~63%)、CDH23(7%~20%)、PCDH15(7%~12%)、USH1C(1%~15%)、USH1G(0%~4%)和CIB2(迄今只有一个家族)的致病性变异引起；USH2由USH2A(57%~79%)、ADGRV1(6.6%~19%)和WHRN(DFNB31；0%~9.5%)致病性变异引起；在大多数情况下，USH3是由CLRN1致病性变异引起的，而在几个家族中是由HARS1引起的[1]。USH1和USH2基因编码的蛋白质相互作用，并参与耳蜗毛细胞的发育和功能，耳蜗毛细胞感知声音并向耳蜗神经传输信号，同时维持视网膜光感受器细胞功能。当这些蛋白质中的任何一种由于致病性变异而失去功能或缺失时，就会发生毛细胞、视网膜锥杆细胞的退化，损害听力和视力。中国USH患者家庭的突变谱中MYO7A是USH1患者(60%)中最常见的突变基因, USH2A是USH2患者(67.7%)中突变最多的基因[24]。众所周知，USH基因具有显著的异质性，因为已经鉴定出不同性质的致病变异，近年来，USH2A的5个深度内含子变体和CLRN1的1个深度内含子变体被鉴定出来，未来有望发现更多的深度内含子突变[25]。
3.2.3 诊断标准
USH的临床诊断是基于RP和感音神经性听力损失的临床表现。常规的眼科检查包括最佳矫正视力、裂隙灯和眼底检查，还包括光学相干断层扫描、视野和视网膜电图检查。听觉检查包括耳镜探查、纯音听力测定以及耳声发射测试。前庭检查包括视觉眼震图和前庭热量测试[24]。USH是一组异质性疾病，需进行基因筛查结合视听表现诊断。

3.3 Stickler综合征

1965年Stickler等[26]首先报道一种常染色体显性遗传性胶原结缔组织病，称为Stickler综合征，主要以眼部、口面部、关节及听力损伤为特征性病变，新生儿的发病率约为1∶7 500~1∶9 000。这些特异性改变中，眼部病变尤为突出，也最严重[27]。
3.3.1 眼耳表型
根据眼部表现，Stickler综合征一般分为三种类型。Ⅰ型与膜性玻璃体表型相关，占Stickler综合征病例的80%~90%。Ⅱ型以念珠状玻璃体表型为特征，占10%~20%，而Ⅲ型是一种罕见的类型，与任何眼部表型无关[28]。这三种类型均与听力障碍有关。
在Stickler综合征Ⅰ型患者中，听力损害为轻度至中度，60%的患者存在听力损害，且通常不会显著进展，发病年龄未知，然而，通常是在幼儿期之后。在Ⅱ型病例中，与Ⅰ型疾病相比，听力损伤更严重、更频繁(80%~100%)，在儿童期开始较早(或先天性)，并且是渐进性的。Ⅲ型病例中100%存在听力障碍，且为轻中度和非进行性。在所有类型的Stickler综合征中，高频听力损伤更严重[29]。Stickler综合征的视力损害以高度近视、玻璃体视网膜变性、视网膜脱离和白内障为特征。近视在75%~80%的患者中发现，并且发生在6岁之前或先天性。Ⅰ型病例的玻璃体视网膜变性以残留的玻璃体凝胶持续存在于晶状体后间隙为特征，该间隙以折叠膜(膜性玻璃体表型)为边界，而Ⅱ型病例的特征是整个玻璃体腔稀疏且不规则增厚的纤维束(念珠状玻璃体表型)[29]。在20岁之前，70%的病例发生血管旁色素格子变性或视网膜脱离。其他眼部表型包括散光(60%)、白内障(45%)、斜视(30%)和开角型青光眼(10%)[29]。
3.3.2 眼耳发病分子机制
这三种Stickler综合征均以常染色体显性遗传，是一种结缔组织疾病。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型分别由COL2A1、COL11A1和COL11A2的致病性变异引起。COL9A1、COL9A2和COL9A3的突变在少数家族中也有报道，具有常染色体隐性遗传模式。近年来，LOXL3(对Ⅱ型胶原正确交联至关重要的赖氨酰氧化酶样基因)和LRP2[与面-眼-声-肾(FOAR)综合征和Donnai-Barrow综合征(DBS)相关的内质跨膜受体基因]基因，在Stickler综合征样表型个体中也有报道，但临床表型可能不如Ⅰ型、Ⅱ型患者明显[29]。关于Stickler综合征的视力损害，COL2A1基因编码Ⅱ型胶原蛋白，主要存在于软骨、玻璃体、髓核中，其中外显子2的转录产物主要存在于玻璃体中，其突变会导致玻璃体细丝密度降低。在Stickler综合征Ⅰ型小鼠模型中，观察到睫状体、晶状体和玻璃体的结构变化[30]。COL11A1编码Ⅺ型胶原的一条多肽链，其突变可引起包括眼在内的全身性临床表现。COL11A2编码的Ⅺ型胶原的另一条多肽链在玻璃体不表达，所以其突变产生的是全身症状而无眼部表现。Stickler综合征中感音神经性听力损失的确切机制目前尚不清楚；然而，它与这些胶原蛋白的表达有关，因为COL2A1、COL11A1和COL11A2在内耳中表达，这三种类型的胶原蛋白结合形成三股前胶原分子，对内耳的正常结构至关重要[31]。传导性听力损失可能继发于复发性中耳炎，后者通常与腭裂有关，或继发于中耳小骨缺损。
3.3.3 诊断标准
目前，还没有统一的临床诊断标准，建议的标准基于临床特征、家族史数据和基因数据的评分值。Stickler综合征应获得≥5分，无其他诊断特征的提示[28]。至少有一个主要表现(2分值)，包括口面部腭裂、眼部的特征性玻璃体改变或视网膜异常(晶状体变性、视网膜裂孔、视网膜脱离或视网膜撕裂)和高频感音神经性听力损失[28]。6个基因(COL2A1、COL11A1、COL11A2、COL9A1、COL9A2、COL9A3)之一的致病性变异与Stickler综合征相关；由于少数具有Stickler综合征特征的家族与这6个基因座中的任何一个都没有联系，其他基因的致病性变异也可能导致这种疾病[28]。

3.4 Alport综合征

Alport综合征(Alport syndrome,AS)是一种以感音神经性听力损失和眼部异常为特征的进行性遗传性肾病。1927年，Alport首次报道了这一疾病，定义为以肾脏损害和感音性耳聋为特点的遗传性疾病，1956年Sohar首次报道了AS的眼部异常，并且将眼部表现纳入AS 的临床表现中，完善了AS的定义并沿用至今[32]。新生儿的发病率约为1∶50 000。在美国，AS约占终末期肾病成人病例的0.2%，以及3%的儿童病例；在欧洲，AS是2%~3%的成人终末期肾病和0.2%~0.6%的儿童病例潜在病因[33]。
3.4.1 眼耳表型
AS特征性眼部特征是角膜浑浊、圆锥状晶状体、斑点状视网膜病变，以及黄斑区颞侧视网膜变薄。后部多形性角膜营养不良、黄斑裂孔或黄斑病变很少会损害视力。圆锥状晶状体、角膜营养不良、中央和周边斑点状视网膜病变、颞叶视网膜变薄和巨大黄斑裂孔都是高度怀疑AS的表现[34]。感音神经性聋是AS另一常见肾外表现，常在20岁前发病，多累及高频区。AS耳聋的发病机制目前尚不清楚，然而耳聋患者比非耳聋患者更易发生终末期肾病，因此，感音神经性聋也是判断疾病预后的因素之一[35]。AS大多数眼部特征不影响视力，但在诊断上很有用，在某些情况下，它们提示早发性肾功能衰竭的可能性和遗传方式。一些眼部特征(圆锥状晶状体、中央和周边视网膜病变)很常见，它们的存在可证实诊断。视网膜颞侧变薄很常见，提示AS出现血尿或肾功能衰竭。后多形性角膜营养不良和黄斑裂孔是罕见的，但也提示该病的诊断。眼部特征虽不如听力损失敏感，但更具特异性，因为听力损失也发生在其他遗传性肾病透析患者中[34]。
3.4.2 眼耳发病分子机制
AS分为三种遗传模式，即X连锁遗传AS(X-linked inheritance Alport syndrome,XLAS)、常染色体隐性AS(autosomal recessive Alport syndrome,ARAS)和常染色体显性AS(autosomal dominance Alport syndrome,ADAS)。XLAS由COL4A5中的致病性变异引起，而ADAS和ARAS由COL4A3/COL4A4中的致病性变异引起。AS的发展是因为COL4A3、COL4A4和COL4A5基因中分别编码IV型胶原α3、α4和α5链的致病性变异。三条α链的组合是器官特异性的：在肾小球基底膜、耳蜗基底膜和晶状体基底中，存在三重链α3-α4-α5，而在肾小球囊和皮肤基底膜中，则是α5-α5-α6。当α链出现异常时，这些三螺旋结构被破坏，导致肾病、感音神经性听力损失和眼损伤[35]。AS的眼部表现多种多样，其病理学发病机制与突变基因引起的Ⅳ型胶原蛋白结构异常密切相关，眼部Ⅳ型胶原蛋白的分布情况，将决定眼部异常表现的发病位置及发病特点，如视网膜病变是由于基底膜异常导致Bruch膜变薄和通透性增强，进而导致脂褐素或黑褐素在视网膜上皮细胞内堆积。也有认为视网膜病变是由视网膜内限制膜或神经纤维层的异常引起的。Ⅳ型胶原α3、α4、α5 链均可在耳蜗螺旋韧带、螺旋脊、基底膜等部位沉积引起类似的病理改变[35]。对潜在发病机制进行研究，可能会发现AS及其他疾病中听力损伤的新疗法。
3.4.3 诊断标准
AS的诊断可以通过一项主要标准或多项次要标准来评估，主要标准包括：COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突变，皮肤或肾活检中Ⅳ型胶原蛋白表达异常，AS肾小球基底膜异常。次要特征必须有两项或两项以上支持AS诊断，包括：不符合其他诊断的肾脏疾病家族史，双边感音神经性听力损失，平滑肌瘤，或以下眼部异常，前圆锥形晶状体、后囊下白内障、后路多形性营养不良和视网膜斑点。此外，心血管系统的成像技术也应用在辅助诊断中，特别是在有阳性家族史的患者。平滑肌瘤病也应该进行评估，这可以通过影像学研究来完成，如X线胸片、食管造影、计算机断层扫描和磁共振成像。对于6岁以下被诊断为AS的女性，也建议进行肾超声检查，以排除Wilms肿瘤。但诊断AS的“金标准”仍是基因检测，主要采用全外显子组测序的方法，可以检测到三个AS基因中约95%的致病突变，并有可能检测到其他可能导致进一步损伤的基因，对预后有重要的预测价值，在疾病早期尽可能地进行基因检测，这有助于针对性的治疗策略[33]。

3.5 Wolfram综合征

Wolfram综合征(Wolfram syndrome,WFS)是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病。其估计患病率为1/710 000~770 000[36]。WFS与多系统性疾病有关，其中最常见的是视神经萎缩、糖尿病、中枢性尿崩症、感音神经性听力损失以及泌尿系统和神经系统疾病[36]。
3.5.1 眼耳表型
视神经萎缩是WFS的早期临床表现，与糖尿病并存，是WFS的临床诊断标准。糖尿病是典型的首发症状，通常在6岁左右被诊断为糖尿病，11岁左右会出现视神经萎缩[37]。渐进性视力丧失和渐进性视野缺陷是WFS患者的主要眼科症状。色觉缺陷、瞳孔光反射异常、白内障、眼球震颤、斜视、糖尿病视网膜病变和视网膜色素变性也有报道[36]。大约65%的患者有感音神经性耳聋，其严重程度从出生或青春期开始，并随着时间的推移而加重[37]。
3.5.2 眼耳发病分子机制
WFS目前认为是内质网疾病，是由WFS1基因或CISD2(WFS2)基因致病性变异引起，其中WFS1基因最常见[37]。WFS1编码一种跨膜蛋白 (wolframin)，该蛋白定位于内质网并调节细胞内钙稳态。在大脑、心脏和胰岛细胞中高度表达，其表达缺失导致内质网应激反应而触发凋亡通路，引起进行性胰岛β细胞破坏，影响胰岛素分泌，导致糖尿病；选择性破坏神经元，导致神经变性疾病[37-38]。
3.5.3 诊断标准
对WFS的诊断通常是基于病史和临床表现。往往在16岁以前诊断糖尿病而后观察到视神经萎缩即高度怀疑WFS。越来越多的证据表明，WFS是一种谱系障碍[37]。尿崩症、感音神经性耳聋、神经体征包括共济失调、自主神经病变和癫痫、神经源性膀胱功能障碍合并糖尿病或视神经萎缩可能是WFS的迹象。基因检测有助于确诊，WFS1为大多数患者的主要突变。基于Sanger测序的WFS1基因检测通常可以确诊[37]。

3.6 Waardenburg综合征

Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)是最常见的听觉色素综合征。主要症状包括感音神经性听力损失和全身性色素沉着异常，色素沉着异常主要影响皮肤、头发和眼睛。1951年，荷兰眼科医生Waardenburg首次报告了这种疾病，人群发病率估计为1/42 000，约占所有先天性听力损失患者的2%~5%[39]。
3.6.1 眼耳表型
眼部变化包括虹膜异色(完全/部分)、虹膜色素减退和虹膜基底部色素改变。9.0%~62.5%的WS患者出现听力损失，可以单侧或双侧，但大多数为双侧受累。所有程度的听力受损均可出现，受损频率也多种多样。大多数WS患者的先天性重度感音神经性聋在双耳对称发生[39]。
3.6.2 眼耳发病分子机制
多能性神经嵴细胞在胚胎发育过程中会迁移到整个神经管，这些迁移细胞遍布周围神经系统、颅面骨骼组织和皮肤、头发、眼睛和内耳的黑色素细胞，其缺陷可导致WS的临床表现。已确认WS与PAX3、MITF、SOX10、EDN3、EDNRB和SNAI2有关，其中，PAX3是WS1型和WS3型的主要致病基因[39]。这些基因之间的相互作用构成了一个复杂的网络，调节神经嵴衍生细胞和组织，尤其是黑素细胞的发育，表现为以MITF为中心的调节和调节的功能连接[39]。MITF参与并调节神经嵴源细胞的生长过程，尤其是黑素细胞的存活、增殖和分化。在成年大鼠的血管纹中，可以在黑素细胞中检测到Mitf基因的持续表达。此外，在含有Mitf基因特定纯合子突变的小鼠中可以观察到耳聋的表型[40]。
3.6.3 临床诊断
临床诊断是基于关键临床特征以及完整的病史和家族史。如果怀疑WS，可以通过基因检测来确诊。临床诊断WS 1~4型需符合主要标准和次要标准。诊断WS1型和WS2型必须有两个主要标准，或者一个主要、两个次要标准。临床诊断WS3型和4型时，患者必须符合WS1型并伴有肌肉骨骼异常(WS3型)或存在巨结肠疾病 (WS4型)[41]。主要标准包括：先天性感音神经性听力损失、虹膜异色、额前一撮白发、内眦外移、一级亲属家族史。次要标准包括：白癜风、连心眉、鼻根宽阔、鼻翼发育不良、少年白发[41]。

3.7 其他常见的眼耳综合征

3.7.1 Down综合征
Down综合征是由于染色体异常(多一条21号染色体)而导致眼耳发育异常。21号染色体上的200~300个基因以及表观遗传因子已被确定与该综合征的临床特征有关，新生儿发病率约为1∶800[1]。该综合征的临床表现包括智力和发育障碍、神经系统疾病、先天性心脏缺陷、胃肠异常、典型的面部特征，甲状腺功能减退，以及听力和视力障碍。超过80%的唐氏综合征患儿出现听力障碍。在大多数情况下，听力障碍的严重程度是轻到中度的，可以是传导性的，感音神经性的，或混合的。视力损害也经常与唐氏综合征相关，包括屈光不正、白内障、弱视、眼球震颤、圆锥角膜和视网膜异常等[1]。
3.7.2 Dandy-Walker综合征
Dandy-Walker综合征在儿童的发病率为1∶7 500~1∶9 000[1]。主要表现为后颅窝异常，往往新生儿或在出生后一年内即可出现异常大脑发育引起的症状。病因包括染色体异常、单基因疾病和致畸原暴露。9、13、18、21-三体以及其他染色体异常与该综合征相关，其中18-三体最为常见。少数病例可由单基因突变引起，包括ZIC1、ZIC4和FOXC1[1]。听力障碍是感音神经性，但具体机制仍然未知。眼部异常包括角膜、虹膜、视盘和视网膜以及小眼症。这些眼部异常可能与Dandy-Walker综合征的基因异常有关[1]。
3.7.3 Goldenhar综合征
Goldenhar综合征又称眼-耳-脊柱发育不良，主要涉及在胚胎发生过程中第一和第二鳃弓结构的改变。发病率1∶3 500~1∶5 600，男女比例为3∶2[42]。其发病机制是多因素的，依赖于遗传和环境因素，但仍未完全清楚[42]。Goldenhar综合征的典型特征包括眼部异常-眼球外皮样囊肿、小眼畸形和缺损，耳鼻喉科特征，如耳前耳屏、听力损失、耳廓低植入、小颌畸形，以及脊椎异常，如脊柱侧凸或半椎骨。85%的病例为单侧异常，60%的病例可见眼部特征，尤其是双侧皮样囊肿[43]。
3.7.4 Cornelia de Lange综合征
Cornelia de Lange综合征是一种具有身体、认知和行为异常的多系统疾病，发病率为1∶1 000~1∶3 000[44]。由于其独特的颅面外观和生长模式以及肢体畸形，经典Cornelia de Lange综合征较容易诊断。病因是参与构成粘连蛋白复合物基因变异导致了在生长发育过程中粘连蛋白复合体的功能异常，从而影响到下游的基因调控， 眼部可表现弓形眉毛、眼睑炎、白内障、青光眼、高度近视等，存在传导性听力损伤及感音神经性听力损伤等[44]。
3.7.5 其他累及听力的眼遗传病致病基因
OPA1 是显性视神经萎缩(dominant optic atrophy,DOA)的致病基因，DOA的特点是视网膜神经节细胞和视神经破坏，耳聋和慢性进行性外眼肌麻痹[45]。听力损失通常发生在视觉症状出现之后。虽然OPA1在视网膜中高度表达，但在耳蜗组织中，毛细胞和神经节细胞均表达OPA1。OPA1在线粒体形态维持和线粒体融合发挥重要作用，缺失OPA1加重了耳蜗细胞凋亡和线粒体功能障碍[45]。PEX1或PEX6基因致病变异可致Heimler综合征(HS)，表现为视网膜营养不良、感音神经性听力损失和牙釉质发育不全，是一种较轻的过氧化物酶体障碍[46]。定位于成熟中心粒的CEP78基因变异可导致常染色体隐性视网膜锥杆营养不良伴听力损失，其变异所致中性粒结构或数量的不规则与癌症或纤毛病等多种疾病有关[47]。

4 小结

由于遗传异质性，眼耳综合征的临床诊断往往很困难，尤其婴幼儿时期发病，在评估视觉和听觉方面又面临挑战，可能需要大量的医疗干预，如全身麻醉等。基因诊断可以提供进一步的信息。了解遗传综合征中眼耳相关临床特征，可以在诊断或鉴别诊断基础上，缩小基因检测的候选基因范围。作为眼科医生，不仅要掌握本专业的临床知识，同时还要关注眼相关全身系统疾病，包括耳部(听力、外形等)疾病等。当综合征中眼部表型不典型，可以通过耳部等其他系统表型协助诊断。同时，明确诊断对终生视觉和听觉功能的监测，以及与生育有关的遗传咨询都有重要意义。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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