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2023年7月 第38卷 第7期11
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临界闪烁融合频率在视网膜和视神经疾病中的应用

The application of critical flicker fusion frequency in retinal and optic nerve diseases

来源期刊： 眼科学报 | 2023年3月 第38卷 第3期： 239-244 发布时间：2023-03-01 收稿时间：2023/3/24 11:37:13 阅读量：5288
作者：
付俊霞,
王永平,
程康鹏,
魏世辉,
宋宏鲁,
关键词：
临界闪烁融合频率视网膜疾病视神经疾病
Critical flicker fusion frequency Retinal diseases Optic nerve diseases
DOI：
10.12419/j.issn.1000-4432.2023.03.07
作为一种新型无创且操作简单的主观检查手段，临界闪烁融合频率(critical flicker fusionfrequency,CFF)可动态反映人眼视功能变化情况。作为早期识别脱髓鞘病变和评估视功能恢复情况的敏感指标，上个世纪已被国外学者用于视网膜和视神经疾病研究中，包括氯喹中毒性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、中心性浆液性视网膜病变、年龄相关的黄斑病变、乙胺丁醇中毒性视神经病变、视神经炎和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。在视网膜和视神经疾病中，CFF均有不同程度下降，依据CFF改善程度以及主要损害的色光可能有助于视网膜和视神经疾病的鉴别，且CFF与其他视功能，视力、视野、视觉诱发电位的潜时具有较好的相关性。目前国内相关研究尚处于起步阶段，本文就CFF在视网膜和视神经疾病的应用情况做一总结。
As a new non-invasive and simple subjective examination method, critical flicker fusion frequency (CFF) can dynamically reflect the changes of visual function of human eyes. As a sensitive indicator for early identification of demyelinating diseases and assessment of visual function recovery, it has been used by foreign scholars in the last century in the field of retinal and optic nerve diseases, including chloroquine toxic retinopathy, diabetic retinopathy, central serous retinopathy, age-related macular degeneration, ethambutol-induced optic neuropathy, optic neuritis and non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy. Though there was a different decrease of CFF in retina and optic nerve diseases, it may be helpful for the differentiation of retinal and optic nerve diseases according to the degree of CFF improvement and the main damaged color light. Moreover, CFF has a good correlation with other visual functions, visual acuity, visual field, and peak time of visual evoked potential. At present, and relevant domestic studies is still in its infancy. This article summarizes the application of CFF in retinal and optic nerve diseases.
人类对视觉系统的感知来源于光刺激，光刺激存在时空变化。视觉信息的传递过程大致是：光线到达视网膜后，锥杆细胞通过光化学反应将光信号转换为电信号，通过双极细胞，视网膜神经节细胞到达外侧膝状体，经外侧膝状核，通过几个主要的神经通路传送到枕叶视皮质中枢。外射膝状体包括3种细胞，分别是位于内两层的大细胞、位于外四层的小细胞以及位于每层腹侧的koniocellular cell。其中大细胞通路传输信息量大、快速变化的信息，对对比灵敏度及时间分辨率更为敏感，而小细胞通路则传输信息量小、变化慢、色彩相关的信息，对空间分辨率较为敏锐[1-3]。这些细胞通路被证明相对独立[4]，大细胞通路信号传导效率取决于视觉刺激后的神经恢复速度[5]。动物实验研究表明大细胞通路的神经不应期更短，相较于小细胞通路可以感知高频的时间分辨率[1-2]。大脑皮层有专门的运动探测器和边缘探测器处理传入信号[6]，并在一个狭窄的时间尺度内输出，运动信息是由V1神经元编码的，它们对同一方向的两个相邻刺激之间的时间延迟非常敏感。

1 临界闪烁融合频率的基本原理

视功能是指获得信息的综合能力，包括静态视功能(视力、视野、色觉、亮度、对比度、空间分辨率)和动态视功能(视觉系统对光随时间的变化做出反应)。闪烁光进入人眼会产生闪烁的感觉，随着闪烁频率加快，闪烁感会逐渐消失，最后形成一个稳定的光，这种现象称为光融合。介于闪烁和稳定之间的能引起连续融合感的最小断续频率称为临界闪烁融合频率(critical flicker fusion frequency,CFF)[7-8]。当融合的知觉发生时，我们的视觉系统
已经达到了时间分辨能力的极限。CFF由视觉分析者的感知时间(time to perception,TP)和恢复时间(time to recovery,TR)决定，TP是光线照射到视网膜时间和视皮质形成相应视觉感的时间间隔，取决于视网膜和视神经中的物理化学反应速度，TR是光照射停止到相应视觉感消失的时间间隔[1]。

2 CFF 的影响因素

    Ferry-Porter 公式在 CFF 研究中具有重要意义，它说明 CFF 与光照强度的对数呈线性关系，直线斜率受到视网膜偏心率、视标大小、刺激波长以及背景亮度的影响[9-10]。Granit 和 Harper等[11]发现，CFF 与刺激视网膜范围的对数成线性关系，随着受刺激的神经节细胞数量的对数上升而线性增加。因此更大的闪烁光源可以增加的 CFF，但测量值会受到周边视网膜影响而增加，因此光标的大小应限制在 2°的视角以内。周边视网膜感光细胞信息传输速度较快，使得周边视网膜的 CFF 值高于黄斑区，并且持续增加至视网膜偏心度 50 °，随后逐渐下降[11]。Hamer等[10]发现，Ferry-Porter公式中波长 552 nm 的闪烁光比 642 nm 的闪烁光斜率更大，被认为是因为 M- 锥体通路比 L- 锥体通路信息传输速度更快。
此外，CFF 还存在昼夜变化，与精神状态密切相关。因此行 CFF 检查过程中，需要注意以下要点：在屏蔽外界光源及相对安静的环境中进行；测试者要提前行相关训练，掌握理解相关要点；于相对暗室环境下，将视标置于被试眼前 25 cm，视角偏差小于 2 °，分别测试双眼；同一患者反复测量时，尽可能于同一时间测量。

3 CFF 在视网膜视神经疾病诊治随访中的应用

作为一种简单易行的技术，CFF 广泛应用于生理学、劳动卫生学和体育运动学以及实验心理学，可作为人类工作量化的指标，在隐匿性肝性脑病患者的诊断及肝硬化患者的随访和生存预测有较好的应用价值[12-14]。作为衡量视功能的一个敏感指标，CFF 反映了视觉系统时间分辨极限，在眼科专业已被广泛应用：白内障患者术后视力预测[15-17]，评估青光眼患者损伤相关模式[18]，评价高度近视眼患者视网膜变性严重程度[19]，器质性病变与弱视的鉴别诊断[20-21]，在20世纪国外已被学者用于在视网膜和视神经疾病研究中。
    1983 年 Al Khamis 等[22]纳入 9 例早期双眼视力 0.5 以上，双眼视野缺损的氯喹中毒性视网膜病变，和 9 名年龄和性别匹配的健康对照者(healthy controls,HCs)，随访发现 HCs 的 CFF 始终正常，而 17 例患眼中 16 眼异常。随后 1964年 Sandry[23]比较了 15 例多发性硬化 (multiple sclerosis,MS) 患者和 18 名 HCs，发现 MS 组 CFF值偏小。1985 年，Salmi[24]对新发 MS 患者和既往 MS 病史患者行 CFF 与图形 VEP(pattern visual evoked potential,PVEP) 比较，发现两组患者 CFF和 PVEP 异常情况存在一定差异，在新发 MS 患者中，CFF 有较好的诊断价值。Koppi 等[25]对 177例 MS 患者行 CFF 评估，认为 CFF 在诊断 MS 上有较高的灵敏度，且操作较 VEP 简单，结果可靠。1995 年 Woung 等[26]对 36 例乙胺丁醇中毒性视神经病变患者进行了平均 21.7 个月的随访，并对视功能进行了全面的评估。其中尽管有 15 例29 眼视力恢复至 1.0 以上，但其他视功能均不全恢复，视功能恢复程度依次为：视力>视觉诱发电位 (visual evoked potential,VEP)>色觉>CFF>视野>对比灵敏度＞瞳孔对光反射时长。Jacobson等[27]对 13 例视力和视野恢复至正常的视神经炎(optic neuritis,ON) 患者行中心 CFF 测量，发现均存在 CFF 下降，考虑到大细胞视觉系统比小细胞系统有更高的时间分辨率，作者认为恢复期 ON患者存在大细胞视网膜神经节细胞的轴突损害。Woung[28]对 25 例 ( 受累 31 眼 ) 起病视力<0.5、恢复视力>1.0 的 ON 患者前瞻性随访，结果表明ON 患者恢复期患眼或者对侧未发生病变眼也存在CFF 异常。与笔者团队研究结果一致[29]，ON 患者视功能不完全恢复，病变 1 年后存在 CFF 异常。2015 年 Raz 等[30]对 23 例 ON 患者分别行动态视功能 (CFF 和运动感知任务 ) 和静态视功能 ( 高低对比视力和 VEP) 检测，发现在患眼中，动态视功能间存在较强相关性，且动态视觉功能可较好的预测 VEP 潜时，认为行动态视功能评估对于识别脱髓鞘性疾病具有重要意义。在新近一项多中心RCT 研究中，CFF 作为静脉注射免疫球蛋白治疗激素冲击无效的 ON 的疗效终点评价指标[31]。
    可见在视网膜和视神经病变中，CFF 均存在不同程度的下降，在视力情况较好的视网膜疾病或者视力完全好转的视神经疾病患者中，CFF 可存在一定程度的异常。CFF 灵敏度优于视野、对比灵敏度等传统眼科检查，且其操作简单，可信度好，可用于疾病的诊断、疗效评价和随访。

4 CFF 在视网膜和视神经疾病鉴别中的应用

1985 年 Han 等 [32] 对 13 例恢复期视神经炎(optic neuritis,ON) 和 13 例中心性浆液性视网膜病变 (central serous retinopathy,CSR) 患者行 CFF 比较，发现 CSR 患者 CFF 改善迅速，而恢复期 ON患者 CFF 仍存在一定程度的损害，并认为 CFF 可作为鉴别CSR 和ON 的依据。
2011 年Gregori等[33] 对 BCVA 和 VEP 均 正常的 30 例多发性硬化相关性视神经炎 (multiple sclerosis related optic neuritis,MS-ON)、30 例糖尿病视网膜病变 (diabetic retinopathy,DR) 患者及 60例 HCs 均给予红蓝光刺激，尽管两组患者均存在CFF 普遍降低，MS-ON 患者以 CFF 红色 (red CFF,rCFF) 损 害 为 主， 而 DR 患者以 CFF 蓝 色 (blue CFF,bCFF) 损害为主，认为 CFF 在检测色觉障碍上有较高的准确性，不同色光刺激下的 CFF 检查结果可鉴别视网膜和视网膜后的疾病。
2010 年 Mathias 等[34] 纳 入 28 例非渗出性年龄相关性黄斑变性 (age-related macular degeneration,AMD) 患者，12 例渗出性 AMD 患者，45例 HCs，结果表明两组AMD患者CFF三色均降低，在非渗出性AMD中，中心和外周CFF的差异增加，但在渗出性 AMD 中无明显增加。视力良好的非渗出性 AMD 眼与 HCs 组间 CFF 比较差异无统计学意义，BCVA 在 0.2~0.5 的非渗出性 AMD眼与渗出性 AMD 眼 CFF 比较差异无统计学意义，认为 CFF 在诊断和鉴别诊断 AMD 患者中价值有限。
2018 年Young等[35] 对21例28眼ON和37例46眼非动脉炎性前部缺血性视神经病变 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)回顾性分析发现，在中重度ON和NAION患者中，ON的CFF值低于NAION患者[(18.27±9.29) Hz<(23.92±7.02)Hz]，并认为24Hz 可能是鉴别二者的一个阈值。
笔者团队前期对69例ON患者行 CFF 三色——rCFF，CFF 绿色 (green CFF,gCFF)，CFF 黄色 (yellow CFF,yCFF) 检查[29]，发现 ON 患者 CFF三色值均明显降低，尤其是 ON 患眼。不同抗体亚型的 ON 患者 CFF 三色值比较差异无统计学意义； 重症视力损伤 (BCVA<0.1) 组 ON 患眼，CFF 值明显降低；不同病程的 ON 患者 CFF 值存在差异，以3个月为界，3 月内 CFF 值在 20 Hz 以下，3 月后波动在 24~28 Hz。同样 58 例 NAION 患者中[36]，CFF 三色有所下降，尤其是患眼。重症视力损伤 (BCVA<0.1) 组 NAION 患眼，CFF 值明显降低；不同病程 NAION 患眼间 CFF 三色比较差异无统计学意义。并且在 ON 或 NAION 患眼中CFF 值与患眼视功能 (F-VEP 峰时、LogMAR 视力、视野 MD值) 均存在较好的相关性，可较好地反映患眼视功能损伤情况。对两组患者按照不同病程比较，发现在发病 1 个月内 ON 患眼较 NAION 患眼 CFF 值偏低，发病 3 个月后，二者 CFF 结果均有所改善，但是由于 ON 患者较 NAION 患者视力恢复较好，故 ON 患者 CFF 改善较 NAION 患者较好。单眼发病 1 个月内的 ON 和 NAION 患者行了CFF 差值和差比发现，ON 患者的健 - 患眼 CFF 差值及差比均较 NAION 偏大，ON 患眼视力损伤较对侧健眼重，提示早期联合 CFF 检查，可帮助早期正确鉴别单眼发病患者。按照不同视力损伤情况分组，发现重度 NAION 患眼 rCFF、gCFF较 NAION 值偏低。
由此可见，视网膜疾病和视神经疾病主要损害的 CFF 色光及 CFF 恢复速度上存在差异，并且CFF 与静态视功能有较好的相关性，可更为敏感地反映视功能情况。CFF 在鉴别不同类型 AMD 上价值有限，但或可作为鉴别重度 ON 和 NAION 的指标之一。

5 展望

CFF 技术简单易行，可反映视功能随时间变化情况，并与 VEP 潜时存在较好的相关性。作为早期识别脱髓鞘疾病和评估视功能恢复情况的敏感指标，CFF 技术对于鉴别视网膜和视神经疾病可能有一定的帮助，进一步研究 CFF 在视网膜和视神经疾病的应用是我们下一步的工作重点。综上所述，在视网膜和视神经疾病中，CFF 均存在不同程度的下降， CFF 恢复程度和主要损害的色光有助鉴别视网膜疾病和视神经疾病。

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36、付俊霞, 李晓明, 王永平, 等. 临界闪烁融合频率在非动脉炎性前部缺血性视神经病变中的临床应用[ J]. 中华眼底病杂志, 2021, 37(10): 769-774.
Fu JX, Li XM, Wang YP, et al. Clinical application of critical flicker fusion frequency in non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy[ J]. Chin J Ocul Fundus Dis, 2021, 37(10): 769-774.付俊霞, 李晓明, 王永平, 等. 临界闪烁融合频率在非动脉炎性前部缺血性视神经病变中的临床应用[ J]. 中华眼底病杂志, 2021, 37(10): 769-774.
Fu JX, Li XM, Wang YP, et al. Clinical application of critical flicker fusion frequency in non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy[ J]. Chin J Ocul Fundus Dis, 2021, 37(10): 769-774.
1、国家重点研发专项 (2018YFE0113900)；国家自然科学基金 (81870662)。
This work was supported by National Key Research and Development Program (2018YFE0113900) and National Natural Science Foundation of China (81870662)()
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