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2023年7月 第38卷 第7期11
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晶状体悬韧带与原发性闭角型青光眼之已知与未知

Lens zonulopathy and primary angle closure glaucoma：what we know and what we don't know

来源期刊： 眼科学报 | 2023年2月 第38卷 第2期： 140-147 发布时间：2023-02-01 收稿时间：2023/2/23 8:40:27 阅读量：5563
作者：
张慧,
张烨,
张烁,
乔春艳,
关键词：
晶状体悬韧带异常（松弛、断裂）晶状体不全脱位原发性闭角型青光眼术前诊断青光眼 白内障联合手术
zonulopathy(zonular laxity zonular dehiscence)lens subluxationprimary angle closure glaucoma preoperative diagnosis cataract extraction combined anti-glaucoma surgery
DOI：
10.12419/j.issn. 1000-4432.2023.02.10
晶状体悬韧带异常（包括松弛和断裂）可引起晶状体虹膜隔前移、前房变浅、房角关闭和眼压升高，即闭角型青光眼（angle closure glaucoma，ACG）的发生。特发性悬韧带异常多发生于原发性闭角型青光眼（primary angle closure glaucoma，PACG），可能是PACG的发病机制之一，但仍需前瞻性队列研究进一步证实。此类患者双眼前房深度不等，虹膜/晶状体震颤等体征及超声生物显微镜（ultrasound biomicroscopy, UBM）检查能够诊断的悬韧带异常比例较低，通常在青光眼白内障联合手术前未能被诊断而在术中被发现，故被称为隐匿性晶状体悬韧带异常。目前根据术中表现如充分散瞳可见晶状体赤道部，连续环形撕囊破囊时可见前囊放射状皱褶，超声乳化时囊袋赤道部移位或卷曲，灌注抽吸时囊袋异常飘动，囊袋口不规则等可明确诊断。根据悬韧带异常的程度、范围，选择超声乳化晶状体吸除联合人工晶体植入，联合或不联合囊袋张力环植入或人工晶体缝合固定术。PACG患者术前和术中应关注是否存在悬韧带异常，制定个体化治疗方案，以保证手术安全和疗效。
Zonulopathy (including zonular laxity and dehiscence) can cause anterior displacement of iris-lens diaphragm, shallow anterior chamber, anterior chamber angle closure and elevated intraocular pressure, resulting in angle closure glaucoma (ACG). Idiopathic zonulopathy is common in primary angle closure glaucoma (PACG), which may be one of the pathogenic mechanisms of PACG. But further prospective cohort studies are needed to verify that. ?e proportion of diagnosis ofzonulopathy in PACG patients before cataract extraction in combination with anti-glaucoma surgery is low by signs of anterior chamber depth differences between both eyes, iridodonesis / phacodonesis and UBM examination. Hence, most cases with zonulopathy in PACG are found during the operation, which is called occult zonulopathy. At present, the diagnosis of zonulopathy in PACG is often made according to the intraoperative manifestations, such as visible capsular equator aěer mydriasis, wrinkling of the anterior capsule during manual capsulorhexis, infolding of peripheral capsule or visualization of the capsular equator during the cortical or nuclear removal; loose or ěoppy capsular bag. According to different ranges and severities ofzonulopathy, phacoemulsi?cation combined with intraocular lens (IOL) implantation, with or without capsule tension ring implantation, or sclera-fixated IOL is selected. PACG patients should be paid more attention to the diagnosis and differentiation ofzonulopathy before and during operation, fully improved the preoperative examination, and formulated individualized treatment plans to ensure the safety and efficacy of operation.
    晶状体位置异常是原发性闭角型青光眼(primary angle closure glaucoma, PACG)发病机制的之一，已经达成共识[1]。晶状体悬韧带异常(松弛或断裂)造成晶状体虹膜隔向前移位，引起前房变浅、前房角关闭、眼压升高的闭角型青光眼(angle closure glaucoma，ACG)在临床上比较常见。近年来，多项研究发现PACG患者存在悬韧带异常，是青光眼急性发作和病情进展的诱因之一，可能在ACG发病中发挥重要作用[2-5]。本文拟对晶状体悬韧带异常引起的ACG进行总结，以加深临床同道对该类ACG的认识。

1 晶状体悬韧带的解剖、异常的定义和病因

1.1 晶状体悬韧带解剖及悬韧带异常的定义

    晶状体悬韧带的异常可分为悬韧带松弛及悬韧带断裂，严重的悬韧带松弛及局部断裂可以造成晶状体偏离正常的生理位置，但大部分移位的晶状体仍在瞳孔区。临床上表现为前房变浅、加深或不等深，可见虹膜和/或晶状体震颤，可能出现玻璃体疝入前房等体征[6]。笔者研究团队在PAGG患者中发现青光眼白内障联合手术中悬韧带异常比例(46.2%)较高，根据术中表现确定是否有悬韧带异常，其中悬韧带松弛定义为在连续环形撕囊(continuous Circular Capsulorhexis，CCC)破囊时前囊膜有放射状皱褶，但充分散瞳无法看到晶状体赤道部，或者能看到晶状体赤道部但是在超声乳化手术全程未见囊袋卷缩，诊断为晶状体悬韧带松弛；悬韧带断裂(即晶状体不全脱位)定义为，充分散瞳可以观察到晶状体赤道部，表现为在CCC破囊时前囊的放射状皱褶，且手术中可见囊袋卷缩[2]。

1.2 晶状体悬韧带异常的病因

    引起晶状体悬韧带异常的原因包括：先天性发育异常(如马方综合征、马切山尼综合征、高同型半胱氨酸血症等)、眼外伤、医源性损伤(如眼内手术及激光等损伤悬韧带)、白内障过熟期、视网膜色素变性、剥脱综合征等。但同样存在患者无任何明确原因的特发性悬韧带异常[7]。

2 晶状体悬韧带异常与原发性闭角型青光眼的关系

    在PACG患者中，晶状体悬韧带异常主要为特发性。除外手术、外伤、先天性等继发原因，研究发现晶状体悬韧带异常在PACG中的比例较高，既往研究报道为7.3%~46.2%[2-5]。PACG患者的悬韧带异常在术前未被诊断，而在青光眼白内障手术中被发现，故称为隐匿性悬韧带异常[2]。韩国Kwon等[4]在68眼急性前房角关闭(Acute angle closure，AAC)患者青光眼白内障联合手术中发现，14眼(21%)悬韧带异常为。笔者研究团队在104例PACG连续病例行青光眼白内障联合手术中发现不同程度的晶状体悬韧带异常占46.2%(48眼)，其中急性闭角型青光眼(急闭)悬韧带异常的比例(57.1%)明显高于慢性闭角型青光眼(慢闭)(29.3%)[2]。北京同仁医院裴雪婷等[3]同样在140例(140眼)PACG患者的青光眼白内障联合手术中发现，悬韧带异常者45眼，占32.1%。加拿大Salimi等[5]在回顾性研究中，根据术中表现分析悬韧带状态，发现806例连续纳入的原发性前房角关闭疾病(primary angle closure disease,PACD)病例[包括可疑前房角关闭(Primary angle closure suspect，PACS)、PAC和PACG]中，有59例(7.3%)存在悬韧带异常。上述研究均除外了外伤、手术、遗传等明确可造成悬韧带异常的原因，说明特发性悬韧带异常在PACG患者中并不少见。
    上述多项研究证明晶状体悬韧带异常与PACG发病有关，那其在发病中是因还是果？目前尚无定论，一种观点认为PACG患者眼轴短，晶状体厚且重、脉络膜膨胀及玻璃体推挤晶状体虹膜隔前移，造成悬韧带长期处于紧张状态，是 PACG引起的悬韧带异常。看近调节时前玻璃体对晶状体虹膜隔的推挤作用力可能长期造成悬韧带的拉力增加，造成悬韧带松弛[8]。梁远波等[9]提出跨晶状体压力差，即晶状体前后压力失衡造成晶状体位置前移，前房变浅，前房角关闭。悬韧带对晶状体的拉力向后，在晶状体后方压力增大时，悬韧带拉力增加，重新达到平衡，晶状体保持在相对靠前的位置。并提出PACG患者中常见的晶状体悬韧带松弛是由于悬韧带长期处于拉力增加抵抗晶状体后压力增高的状态，最终造成悬韧带松弛及断裂。还有观点认为急性高眼压引起了虹膜、睫状体缺血，损伤了悬韧带[10]。上述研究均认为晶状体悬韧带异常可能为PACG的结果。而笔者更倾向于悬韧带异常是原发性的观点，即为PACG发病的始动因素之一，由于PACG患者本身存在悬韧带结构异常导致功能下降，造成晶状体变厚、晶状体虹膜隔前移，引起前房角关闭，是PACG发生、发展的病因之一，而不是结果。PACG的基因研究显示：COLL11A1编码XI型胶原蛋白的两条α链之一，有三个突变体和PACD的严重程度相关；COL1A2编码I型胶原蛋白α2链，可在动物模型中引起PACD；SPARC基因编码胶原蛋白I的调节和细胞外基质(ECM)重塑，在PACD患者中表达上调[11]。还有研究发现引起小眼球的基因MYRF可造成小鼠悬韧带的缺损[12]。在先天性晶状体不全脱位及马方综合征患者中，FBN1基因突变约占晶状体不全脱位患者基因异常的95%[6]。基因研究提示PACG患者本身就存在胶原异常，从而导致悬韧带异常。后续需要进行前瞻性队列研究，对浅前房及前房角窄的人群长期随访，观察悬韧带异常者与无悬韧带异常者的PACG发病率，来进一步明确晶状体悬韧带异常在PACG发病机制中的作用。

3 晶状体悬韧带异常引起的ACG的解剖学特征

    晶状体悬韧带异常在术前的诊断率低，笔者研究团队发现仅有29.2%的悬韧带异常可在青光眼白内障联合术前被诊断[2]。但引起ACG的悬韧带异常有一些共同的解剖学特征，可作为术前诊断的重要提示。
    Jing等[13]回顾性比较了晶状体不全脱位继发的AAC与急性原发前房角关闭(Acute primary angle closure，APAC)，研究对象包括外伤继发的晶状体不全脱位。两组相比，继发性AAC组年龄更小、有外伤史者比例更高(35%)、眼轴(Axial Length,AL)更长、前房深度(Anterior chamber depth，ACD)更浅、双眼ACD差异更大。虽然在单因素logistic回归分析中，较长的AL、较浅的ACD和较大的ACD差异与晶状体不全脱位密切相关，但在多因素logistic回归模型中，只有双眼ACD差值仍然显著。根据受试者操作特征(Receiver operating curve,ROC)曲线分析，ACD和双眼ACD差值在鉴别诊断中具有更高的价值，其用于鉴别诊断晶状体不全脱位继发的AAC与APAC分界值分别为1.4mm和0.63mm。
    Xing等[14]发现晶状体不全脱位引起的急闭与原发急闭和慢闭患者相比，眼轴更长、ACD更小、晶状体厚度(lens thickness,LT)最大。根据ROC曲线分析，相对晶状体位置(Relative lens positon,RLP)、ACD对悬韧带异常导致的ACG具有较高的鉴别能力。Kwon等[4]发现在手术中确诊悬韧带异常的AAC患者中，与无悬韧带异常的AAC患者相比，眼轴更长，晶状体拱高(Lens vault，LV)更高，ACD更浅。
    裴雪婷等[3]研究发现，PACG悬韧带异常术中诊断组(除外了外伤等引起的晶状体不全脱位)晶状体拱高(LV)大于对侧健眼，LT较悬韧带无异常组显著增厚。PACG患者的LV超过1.2mm、LT超过4.9mm，悬韧带异常的可能性大。加拿大Salimi[5]等同样通过logistic回归分析发现ACD浅可能提示悬韧带异常。
    笔者团队研究发现ACD越浅，悬韧带异常发生的可能性越大；研究中ACD≤2.0mm的急闭患者及ACD≤1.9mm的慢闭患者均伴有悬韧带异常。多元Logistic回归显示，双眼ACD差值及ACG类型(急闭、慢闭)是悬韧带异常的相关危险因素[2]。
    综合以上研究，可以发现浅ACD(≤2.0mm)、LV增加(>1.2mm)、LT厚(>4.9mm)、双眼ACD差值、急闭诊断，均是PACG发生悬韧带异常的危险因素，应在临床中高度重视，在术前充分准备以预防青光眼白内障联合手术中发生由悬韧带不稳定造成的手术并发症。

4 晶状体悬韧带异常引起的闭角型青光眼诊断方法 

4.1 晶状体悬韧带解剖及悬韧带异常的定义

    4.1.1 双眼ACD不等深
    对于有明确外伤等病史的继发性闭角型青光眼的患者，双眼前房不等深是判断悬韧带异常的重要方法。Jing等[13]回顾研究发现，双眼ACD差值>0.63mm，有助于诊断外伤等原因造成的晶状体不全脱位继发的AAC。双眼ACD差值可以通过裂隙灯、超声生物学显微镜(Ultrasound bio microscopy,UBM)、IOL-Master、A超等检查进行测量和判断。Lin等[14]对比了伴有AAC及不伴有AAC的轻度晶状体不全脱位(充分散瞳后瞳孔区可见0~25%晶状体赤道部)患者，发现伴有AAC组较单纯晶状体不全脱位组双眼前房更浅、眼轴更短。拥挤的前房和较短的眼轴是晶状体不全半脱位眼发生AAC的解剖学基础。
    对于PACG患者，由于双眼基础前房均浅，部分患者双眼ACD差异不明显，因此很难单独用双眼ACD差异来判断是否有晶状体悬韧带异常[15-16]。
    4.1.2 虹膜晶状体震颤
    可通过裂隙灯检查仔细观察是否有虹膜晶状体震颤、双眼前房深度是否一致，来间接判断悬韧带的状态，但需要一定的经验，轻微震颤需要特别仔细地观察，否则容易误诊、漏诊。此外，并非所有的悬韧带松弛、晶状体不全脱位患者都有明显的虹膜/晶状体震颤征象。
    4.1.3 UBM检查
    UBM是术前诊断悬韧带异常的重要方法。悬韧带位于富含色素的虹膜组织后，光学仪器难以观察，而UBM通过超高频超声可以观察到部分悬韧带断裂的情况，但后组悬韧带纤维很难与周边玻璃体前界膜区分，需要资深的检查技师进行判断[17]。另外，UBM通过睫状突与晶状体赤道部的距离不等，间接判断水平方向上悬韧带断裂或者松弛的情况，但是如果全周悬韧带松弛表现为晶状体均匀前移的话，则无法通过各个方向距离不等深来发现悬韧带异常[16]。Wang等[16]通过晶状体不全脱位继发的AAC患者与无晶状体脱位的AAC患者的UBM检查对比发现，晶状体不全脱位组的虹膜-晶状体角度(Iris-lens angle，ILA)(图1)在各个象限均显著低于无晶状体不全脱位组。虹膜平坦及后凹的象限的悬韧带断裂风险比虹膜前凸的象限显著增高。ILA=0和虹膜非正向前凸是晶状体不全脱位和悬韧带断裂的UBM筛查指标。笔者认为，通过晶状体不全脱位的ACG患者合并ILA=0和虹膜平坦后凹，可以作为与无晶状体不全脱位的PACG鉴别诊断特征，但不能仅通过UBM的表现来诊断晶状体不全脱位合并ACG。在睫状环阻滞性青光眼(恶性青光眼)、睫状体脱离、脉络膜脱离、脉络膜水肿等疾病的患者中，整体晶状体虹膜隔前移，均可能出现ILA=0及虹膜平坦后凹的体征，应结合病史、各个象限的UBM图像及裂隙灯检查进行鉴别诊断。
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图1 虹膜-晶状体角度ILA=0,且虹膜平摊(晶状体不全脱位)
Figure 1 Iris-lens angle (ILA)=0, and fat iris (lens subluxation) 

中山眼科中心Luo等[18]连续纳入526例初步诊断为急性PACG患者，其中5.89%为晶状体不全脱位继发青光眼。这类患者在青光眼门诊进行了详细的裂隙灯、UBM、前房角镜及 IOL master检查，通过双眼前房深度差异、晶状体虹膜震颤可发现存在晶状体悬韧带异常。同样Zhang等[12]在2054例PACG患者中发现，4.1%(85例)通过UBM可发现存在晶状体不全脱位，其中2.97%有眼外伤病史，而0.78%是无任何病因的自发脱位。如前所述PACG患者中发现特发的悬韧带异常者比例为7.3%~46.2%，彭显耀等[19]用Lenstar和UBM分别在缩瞳后和散瞳后测量晶状体位置、小梁网睫状突夹角，以二者的变化值间接反映悬韧带的松弛程度，发现相比于慢闭和PACS，急闭存在一定的悬韧带松弛。吴慧娟等[20]通过UBM检查是否可见玻璃体悬韧带(Vitreous zonule，VZ)，发现闭的发作眼与对侧眼相比，更不容易观察到VZ；和正常眼、PACS相比，PAC和PACG眼更不容易观察到VZ，而VZ缺失的PACD眼房角更窄、睫状突更加前旋，且更大的LV是VZ缺失的独立危险因素。

4.2 术中判断有助于发现隐匿性晶状体悬韧带异常

    隐匿性晶状体悬韧带异常，即术前未能诊断而在青光眼白内障联合手术中通过CCC破囊时前囊有放射状皱褶等体征诊断的晶状体悬韧带异常。
    隐匿性晶状体悬韧带的异常临床表现与外伤性晶状体不全脱位明显不同，外伤性晶状体不全脱位有明确的钝挫伤病史，悬韧带断裂范围更大，中度(散瞳后瞳孔区可见 25%~50%晶状体赤道部)到重度晶状体不全脱位(散瞳后瞳孔区可见>50%晶状体赤道部)，且对侧眼大多数为正常前房深度，显著深于发作眼，双眼ACD差异比较大，容易被识别[21]。
    隐匿性晶状体悬韧带异常在术前难以被发现，术前诊断率低[2,16]。轻中度悬韧带异常距离差异不明显、或者悬韧带松弛导致晶状体虹膜隔均匀向前移位，表现为睫状突与晶状体赤道部距离一致时，UBM很难发现悬韧带异常。
    目前缺乏隐匿性晶状体悬韧带异常敏感性高的术前诊断手段。临床中较为准确的判断主要来自白内障摘除联合人工晶状体植入手术中悬韧带支撑力下降的各种表现，包括：(1)术前充分散瞳，术中可以观察到脱位晶状体的赤道部。(2)在CCC破囊时观察到前囊的放射状皱褶。(3)超声乳化时观察到囊袋赤道部向中心移位或卷曲。(4)灌注抽吸皮质时前囊口及后囊袋的异常飘动。(5)灌注抽吸结束后观察到前囊口由原来的撕囊后的规则圆形变成不规则的椭圆型，或由居中发生偏位。(6)灌注前后，前房出现极浅及极深的骤然变化[2-5,22]。
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图2 在超声乳化晶状体摘除人工晶状体植入术中以连续环 形撕囊时体征判断晶状体悬韧带异常：前囊膜皱褶，同时 可见晶状体赤道部
Figure 2 Intraoperative signs while making continuous circular capsulorhexis were used to diagnose zonulopathy: Wrinkling of lens anterior capsules, meanwhile presence of lens equator. 

图3 充分散瞳观察到晶状体赤道部提示可能脱位
Figure 3 Presence of lens equator indicate possible lens subluxation while pupil fully dilated

图4 术中超声乳化时观察到囊袋赤道部向中心移位和卷 曲，可见下方星状变性的玻璃体
Figure 4 Collapsing of peripheral capsule or visualization of the capsular equator during the nuclear or cortical removal, visible asteroid hyalosis 

5  晶状体悬韧带异常引起的闭角型青光眼的治疗异

    对于有晶状体悬韧带异常因素的ACG，特别是急性前房角关闭时，有2/3的患者药物治疗效果不佳，需要急诊手术治疗[23]。因此对于药物治疗效果不佳的急闭，应警惕悬韧带异常的因素，且避免使用缩瞳剂。毛果芸香碱由于收缩睫状肌可进一步加重悬韧带松弛，可能造成眼压不降反升。在急性前房角关闭发作时，可以选择静脉及口服高渗剂浓缩玻璃体，口服碳酸酐酶抑制剂，局部使用抑制房水生成的滴眼液。在不确定ACG是否有悬韧带异常时，如果使用缩瞳剂需要密切观察前房深度和眼压，如果眼压不降反升，前房进一步变浅，应停用缩瞳剂。如果明确诊断悬韧带异常引起的ACG患者可以选择使用复方托吡卡胺等散瞳剂，放松睫状肌，悬韧带收紧后拉，有助于改善晶状体虹膜隔前移的情况，使房角部分开放，降低眼压[7]。
    对于PACG患者行激光虹膜周边切除(Laser Peripheral Iridotomy,LPI)及周边虹膜切除术(surgical peripheral iridotomy,SPI)对减轻瞳孔阻滞有明显作用，但对于悬韧带异常患者，LPI及SPI术后仍存在眼压再次升高及前房角关闭的情况[24]。LPI/SPI术后2年眼压升高的比例为38.9%，晶状体摘除是控制眼压最有效的方法[25]。
    手术方式取决于悬韧带的松弛程度及断裂范围，术中尽可能保留囊袋，最大限度地维持眼部生理结构，减少玻璃体视网膜并发症的风险。对于悬韧带断裂<1个象限的患者，可选择使用张力环(capsule tension ring，CTR)或仅需植入大C襻的后房型(intraocular lens，IOL)。对于悬韧带断裂范围1~2个象限的患者，推荐超声乳化晶状体吸除联合囊袋张力环+IOL植入的三联术式[26]。在手术中充分分离房角，术后继续随访患者房角开放情况及眼压水平。
    Kwon等[4]发现悬韧带异常的AAC患者14只眼，7例植入张力环或囊外摘除手术(extracapsular cataract extraction,ECCE)，1例行IOL悬吊术。笔者研究团队发现104例PACG中13例植入CTR(其中悬韧带全周明显严重松弛3例，晶状体不全脱位10例)，16例晶状体不全脱位患者中仅1例因悬韧带断裂范围大于180°，予二期行人工晶状体悬吊术[2]。加拿大Salimi等[5]发现悬韧带异常组CTR使用比例达39%，59例悬韧带异常中仅1例行IOL缝合固定术。
    对于悬韧带断裂<180°的患者，临床常采用植入囊袋CTR以稳定囊袋，但有病例报道悬韧带松弛引起的ACG在植入CTR后引起恶性青光眼，成为临床治疗选择的顾虑[27-28]。笔者团队近两年(2020年11月至2022年6月)对合并悬韧带异常的163例ACG患者行青光眼白内障联合手术中置入CTR有33例，目前尚未出现术中及术后的恶性青光眼，提示恶性青光眼并不是此类患者的常见并发症，张力环对于悬韧带全周明显松弛及断裂范围<180°的患者是必要的[29]。对于悬韧带断裂范围>2个象限的晶状体不全脱位，建议超声乳化晶状体吸除联合改良囊袋CTR+IOL植入+改良囊袋CTR缝线固定术，也可选择IOL悬吊术[27]。
    综上所述，晶状体悬韧带异常引起的ACG在临床中比较常见，晶状体悬韧带异常有可能是PACG发生、发展的病因之一。根据青光眼白内障联合手术中表现有助于发现术前未发现的隐匿性悬韧带异常。术前可以综合患者病史、裂隙灯、UBM等检查结果综合分析，提高术前诊断率，早期制定个性化手术方案。对难以诊断者，可根据术中表现作出准确诊断。确诊后需要根据悬韧带功能、晶状体不全脱位程度给予针对性治疗。探索悬韧带异常与PACG的因果关系，以及通过新的诊断技术来提高晶状体悬韧带异常术前诊断准确性，是值得继续深入研究的临床问题，期待未来更多的研究来探索并给出答案。

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This work was supported by the The Capital's Funds for Health Improvement and Research of China (CFH 2022-2-2058).()
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