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2023年7月 第38卷 第7期11
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TBX2在葡萄膜黑色素瘤的预后和机制探索

Studyon the prognosis and mechanism of TBX2 in uveal melanoma

来源期刊： 眼科学报 | 2023年11月 第38卷 第11期： 746-755 发布时间： 收稿时间：2024/3/13 16:09:40 阅读量：1402
作者：
昝雨欣,
毛爱秋,
丁妍,
关键词：
T盒转录因子2预后免疫生物信息学葡萄膜黑色素瘤
TBX2 prognosis immunity bioinformatics uveal melanoma
DOI：
10.12419/2312180001
目的：探究T盒转录因子2(T-box transcription factor 2,TBX2)在葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma,UVM)中的表达水平、生存预后、免疫浸润相关性。方法：首先通过TIMER2.0数据库分析正常组织和肿瘤组织中TBX2表达和临床特征，从UCSC Xena数据库下载泛癌的生存数据，使用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier曲线分析评估TBX2对预后的预测价值。然后使用cBioPortal数据库分析人源TBX2突变前后生存改变，通过BloodSpot和TIMER2.0数据库探究TBX2与癌症免疫浸润之间的相关性。癌症单细胞状态图谱和基因集变异分析(gene set variation analysis,GSVA)探究其表达与分子机制的相关性。结果： 15种肿瘤类型的TBX2 mRNA表达水平显著改变，TBX2是肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)、肾乳头状细胞癌(kidney renal papillary cell carcinoma,KIRP)、UVM典型的生存预后标志物。其突变与生存状态无明显相关性，在UVM中T淋巴细胞浸润水平提高导致不良预后风险升高。此外，在UVM中TBX2通路富集至ATP结合盒(ATP-binding cassette transporter,ABC)转运蛋白、DNA修复和损伤。结论：TBX2在UVM的生存和免疫浸润中起着关键作用，将来可能作为一种UVM预后及免疫治疗效果的预测因子。
Objective: To investigate the expression level of T-box transcription factor 2(TBX2) in uveal melanoma (UVM), the correlation between survival prognosis and immune infiltration. Methods: The expression and clinical features of TBX2in normal and tumorwere analyzed by TIMER2.0 database. The survival data of pancarcinoma were downloaded from UCSC Xena database, and the prognotic value of TBX2 was evaluated using Cox proportional risk model and Kaplan-Meier curve analysis. Then cBioPortal database was used to analyze the changes before and after TBX2 mutation survivalin human, and BloodSpot and TIMER2.0 databases were used to explore the correlation between TBX2 and cancer immune infiltration. Cancer single cell status mapping and gene set variation analysis (GSVA) were used to explore the correlation between its expression and molecular mechanisms. Results: The mRNA expression levels of TBX2 were significantly changed in 15 tumor types. TBX2 is adrenocortical carcinoma (ACC) and kidney renal papillary cell carcinoma (Kidney renal papillary cell carcinoma). KIRP and UVM are typical prognostic markers of survival. The mutation had no significant correlation with survival status, and increased T cell infiltration level in UVM led to increased risk of poor prognosis. In addition, the TBX2 pathway is enriched to the ATP-binding cassette transporter (ABC) transporters, DNA repair, and damage in UVM. Conclusion: TBX2 plays a key role in survival and immune invasion of uveal melanoma.and may be used as a predictor of UVM prognosis and immunotherapy effect in the
future.
T盒转录因子2(T-box transcription factor 2,TBX2)是一种转录抑制因子。在发育过程中，TBX2与增殖、衰老和细胞侵袭有关[1]。越来越多的证据表明TBX2表达与许多癌症的肿瘤进展相关，包括小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌和膀胱癌等[2]。然而，从机制上讲，它是如何发挥其生物效应的还未阐明。
葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma,UVM)是成年人中最多见的一种恶性眼内肿瘤，在国外其发病率占眼内肿瘤的首位[3]。易经血流转移，85%转移至肝脏，预后较差[4]。已知的黑色素瘤发生通常包括三种机制，即改变启动克隆扩增、克服细胞衰老以及减少细胞凋亡[5]。而TBX2可以通过抑制生长素响应因子的表达在特定的实验系统中抑制衰老，这可能是TBX2促进致癌过程的机制之一[6]。但现有研究仅聚焦于黑色素瘤大类或其他单个肿瘤大类，未有在泛癌和UVM中TBX2的探索。于是本研究首先通过数据库分析在泛癌中TBX2 mRNA的表达、临床病理特征、预后情况、免疫浸润之间的相关性，再通过癌症单细胞状态图谱和GSVA探究在UVM中TBX2表达潜在调控途径，旨在探究TBX2与肿瘤预后及免疫浸润的相关性，从而为癌症治疗提供新的思路。

1 材料和方法

1.1 数据处理和TBX2表达分析

UCSC Xena(癌症基因组学数据分析平台，https://xena.ucsc.edu/)[7]用于检测癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)中泛癌的转录组数据和生存时间，排除缺失数据和重复值。

1.2 TBX2表达与生存预后及临床特征的相关性

使用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier分析来评估TBX2 mRNA表达与生存结果之间的关系，包括总生存期(overall survival,OS)、疾病特异性生存期(disease free survival,DSS)、无病生存期(disease free interval,DFI)、无进展生存期(progression free survival,PFS)。将肿瘤患者的TBX2表达按照中位数分为高表达及低表达，使用单因素Cox回归模型，分析TBX2的表达水平与总体生存率的相关性，计算95%CI的风险比。分析采用“survival”“survminer”“limma”和“ggpubr”R包可视化(pFilter=0.05)。

1.3 TBX2表达与生存预后及临床特征的相关性

使用TIMER2.0数据库(http://timer.cistrome.org/)[8]“Exploration”模块中的“Gene-Outcome”部分，在“Gene Expression”输入“TBX2”；在“Clinical”分别选择“Age”“Gender”“Race”“Stage”和“Purity”，对TBX2表达和肿瘤临床特征之间相关性进行分析。

1.4 泛癌中TBX2基因突变的生存差异

cBioPortal数据库(http://www.cbioportal.org/)[9]用于分析TCGA泛癌数据集中TBX2的基因突变生存变化。

1.5 泛癌中TBX2表达与免疫细胞的关系

使用BloodSpot(https://www.bloodspot.eu/)[10]分析健康人群TBX2单细胞转录组，使用TIMER2.0数据库(http://timer.cistrome.org/)“Immune”模块中的“Outcome”部分，在“Immune Infiltrates”分两次输入“T cell CD8+”和“T cell CD4+”；在“Gene Expression”输入“TBX2”；在“Clinical”分别选择“Age”“Gender”“Race”“Stage”和“Purity”，探索免疫浸润与TBX2表达或临床特征之间关系。

1.6 TBX2功能富集

CancerSEA(http://biocc.hrbmu.edu.cn/CancerSEA/)[11]以此来研究在UVM中TBX2肿瘤单细胞水平不同功能状态(以相关强度>0.3进行过滤)。使用“limma”“org.Hs.eg.db”和“clusterProfiler”软件包及从MsigDB[12]下载“c2.cp.kegg.symbols.gmt”和“c5.go.v7.5.1.symbols.gmt”，进行以TBX2基因表达GSVA分析和可视化。

1.7 统计学分析

使用R(https://www.Rproject.org)版本4.0.2软件进行统计分析。Wilcoxon秩和检验分析在泛癌中TBX2mRNA表达水平；TBX2高表达组和低表达组组间比较采用Log-rank检验；泛癌患者总生存期分析采用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TBX2在泛癌和正常组织中的表达

为了探讨TBX2在人类正常组织中的mRNA表达，通过TIMER2.0数据库分析TBX2在泛癌中的表达。结果显示在宫颈鳞状细胞癌(cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma,CESC)、结肠癌(colon adenocarcinoma,COAD)、肾透明细胞癌(kidney papillary cell carcinoma,KIRC)、肾乳头状细胞癌(kidney renal papillary cell carcinoma,KIRP)、肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)、肺鳞状细胞癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)、前列腺癌(prostate adenocarcinoma, PRAD)、子宫内膜癌(uter ine cor pus endometr ial carcinoma,UCEC)八类肿瘤中，TBX2表达在肿瘤组低于对照组。在胆管癌(cholangio carcinoma,CHOL)、胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)、头颈部鳞癌(Head and Neck squamous cell carcinoma,HNSC)、肝癌(hepatocellular carcinoma,LIHC)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PCPG)、胃癌(stomach adenocarcinoma,STAD)、甲状腺癌(thyroid carcinoma,THCA)七类肿瘤中，TBX2表达在肿瘤组高于对照组，同时TBX2在HNSC中的人类乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)阳性组别表达低于阴性组别。总之，TBX2表达在不同肿瘤组和对照组高低表达并不一致(图1)。
图1 TBX2在泛癌中的表达差异
Figure 1 Expression difference of TBX2 in pancarcinoma
注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
Notes: *P<0.05，**P<0.01，***P<0.001.

2.2 Cox比例风险模型评估TBX2在泛癌中的预后价值

使用TCGA数据库来源的临床数据对33种类型肿瘤患者的预后进行分析，计算95%置信区间(95%CI)的Log-rank P值和风险比(hazard ratio,HR)，用森林图呈现泛癌中TBX2表达与患者生存关系。在OS中，TBX2的表达在ACC、KIRP、低级别胶质瘤(lower grade glioma,LGG)、肉瘤(sarcoma,SARC)中增加死亡风险，在UVM中降低死亡风险。在DSS中，TBX2的表达在ACC、BRCA、KIRP、LGG中增加死亡风险，在BLCA、KICH、UVM中降低死亡风险。在DFI中，TBX2的表达在ACC和BRCA中增加死亡风险，在LUAD和PCPG中降低死亡风险。在PFS中，TBX2的表达在ACC、BRCA、LGG中增加死亡风险，在BLCA、LUAD、OV、UVM中降低死亡风险(图2)。
图2 泛癌中TBX2表达与生存时间的Cox比例风险模型
Figure 2 Cox proportional risk model of TBX2 expression and survival time in pancarcinoma
注：HR>1为高风险，HR<1为低风险，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
Notes: HR>1 is high risk, HR<1 is low risk.

2.3 Kaplan-Meier分析评估TBX2在泛癌中的预后价值

为了双重验证TBX2在泛癌中的预后评估价值，采用Kaplan-Meier分析来评估TBX2表达与患者生存时间的关系(TBX2表达中位值划分高低表达组)。在OS中，ACC、KIRP、MESO、LGG四种肿瘤中TBX2高表达与总体生存率呈负相关。但是UVM与KICH中两种肿瘤中TBX2高表达与总体生存率呈正相关(图3A)。在DFI中TBX2的表达在KIRP中高表达与总体生存率呈负相关，在LUAD中高表达与总体生存率呈正相关(图3B)。在DSS中，TBX2的表达在ACC、ESCA、KIRP、LGG中高表达与总体生存率呈负相关，在BLCA和UVM中高表达与总体生存率呈正相关(图3C)。在PFS中TBX2的表达在KIRP、LGG中高表达与总体生存率呈负相关，在BLCA、THCA、UVM中高表达与总体生存率呈正相关(图3D)。
图3 泛癌中TBX2表达与生存时间的Kaplan-Meier分析
Figure 3 Kaplan-Meier analysis of TBX2 expression and survival time in pancarcinoma
A: OS;B: DSS;C: DFI;D: PFI。红线代表TBX2高表达，蓝线代表TBX2低表达。
A: OS; B: DFI; C: DSS; D: PFI. The red line represents high TBX2 expression and the blue line represents low TBX2 expression.

2.4 TBX2表达与肿瘤临床病理特征的相关性

使用TIMER2.0数据库探讨TBX2 mRNA表达水平与泛癌患者临床病理特征进展之间的关系。以此分别建立基因、年龄、性别、种族、分期、纯度(肿瘤组织中肿瘤细胞的比例)的Cox比例风险模型(热图上的每个方格都代表一个独立的Cox回归系数，该系数将每个基因表达和其他协变异分别与相应癌症类型的风险比相关联)。结果显示ACC、KIRP、LAML、UVM与五种临床病理特征均有高度相关性。证明TBX2是大多泛癌中的高危基因(图4)。
图4 Cox风险模型评价泛癌中TBX2表达的临床特征
Figure 4 Clinical features of TBX2 expression in pancarcinoma evaluated by Cox risk model
红色：风险升高，蓝色：风险降低。
Red: increased risk, blue: reduced risk.

2.5 泛癌组织中TBX2基因突变分析

使用cBioPortal数据库，得到TBX2的突变组和未突变组的生存曲线。发现在OS组、PFI组、DSS组、DFI组中突变组和未突变组的生存曲线比较差异无统计学意义(图5)。
图5 TBX2与泛癌患者TBX2基因突变生存分析
Figure 5 TBX2 gene mutation survival analysis in TBX2 and pancarcinomapatients
A:OS；B: PFI；C:DSS；D: DFI
A: OS; B: PFI; C: DSS; D: DFI

2.6 TBX2表达与免疫浸润的相关性

通过BloodSpot数据库分析正常人造血系统TBX2不同细胞的表达，其在CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞中高表达(图6A)，于是本文借助TIMER2.0数据库，使用TIMER、xCell、MCP-counter、CIBERSORT、EPIC、quanTIseq六种估计算法计算泛癌中TBX2的表达与上述两种T淋巴细胞之间的免疫浸润系数，以此建立一个临床相关COX风险模型(协变量包括：TBX2基因表达、患者年龄、肿瘤分期、纯度、性别、种族)，热图中显示每个模型仅包括一种免疫细胞类型和一种癌症类型的混杂因素。结果显示CD4+T淋巴细胞TBX2的高表达水平与THYM患者的生存率提高有关，CD4+T淋巴细胞TBX2的高表达水平与LGG和UVM患者的生存率降低有关。在CD8+T淋巴细胞中，TBX2的高表达水平与SKCM和HNSC患者的生存率提高有关，与UVM患者的生存率降低有关(P<0.05，图6B)。
图6 TBX2表达与免疫浸润的相关性
Figure 6 Correlation between TBX2 expression and immune infiltration
A：BloodSpot数据库中交互式树图显示正常人造血系统中TBX2表达(红色：高表达，蓝色：低表达)；B：Timer2.0数据库免疫浸润和肿瘤类型的热图(红色：风险升高，蓝色：风险降低)。
A: The interactive tree map in the BloodSpot database shows TBX2 expression in the normal hematopoietic system(Red: high expression, blue: low expression); B: Heat map of immune invasion and tumor type in Timer2.0 database(Red: increased risk, blue: reduced risk)

2.7 TBX2功能肿瘤富集析

使用CancerSEA数据库探索TBX2 mRNA表达水平与总肿瘤(CancerSEA数据库包含的肿瘤类型)功能状态的相关性，其与DNA损伤和DNA修复明显负相关(图7A)。因为上述大多结果均显示在UVM中TBX2预后比较差异有统计学意义。结果显示，TBX2与DNA修复(r=-0.51，P<0.001)、DNA损伤(r=-0.48，P<0.001)、细胞凋亡(r=-0.39，P<0.001)之间呈显著负相关(图7B)。以TBX2中位数表达水平为界划分高低两组，GSVA分析KEGG通路富集到ABC转运蛋白、硫代谢、细胞外基质受体相互作用、初级胆汁酸生物合成、组氨酸代谢等通路(图7C)。GO生物学过程(biological process,BP)富集到细支气管发育、弹性蛋白分解代谢过程，分子功能(molecular function,MF)富集到鸟苷酸环化酶调节活性(图7D)。
图7 TBX2功能肿瘤富集分析
Figure 7 TBX2 functional tumor enrichment analysis
A：癌细胞功能状态的总相关性；B：UVM中癌细胞功能状态的相关性；C：UVM中GSVA通路富集；D：UVM中GSVA细胞功能富集(Down：指标在TBX2低表达组上调，Up：指标在TBX2高表达组上调，Not：无差异组，***P<0.001)。
A: Total correlation of functional status of cancer cells; B: Correlation of functional status of melanocytes; C: Melanoma GSVA pathway enrichment; D: Functional enrichment of GSVA cells in melanoma(Down: the index was up-regulated in the TBX2 low expression group; Up: the index was up-regulated in the TBX2 high expression group; Not: no dierence group, ***P<0.001).

3 讨论

根据细胞环境的不同，T-box蛋白可以激活或抑制关键肿瘤基因的转录[13]，从而来促进恶性转化，最终导致衰老旁路和永生。TBX2基因本身位于染色体17q23上[14]，该区域在肿瘤中广泛扩增，预后较差。因此，本研究重点分析TBX2 mRNA表达水平与人类肿瘤患者预后之间的相关性。该创新点在于选择两种肿瘤生存预测方式(Cox比例风险模型、Kaplan-Meier分析)和四种肿瘤生存定义时间(OS、PFI、DSS、DFI)。通过不同定义的生存方式可以对预后预测效能提高，获得综合性分析的结果。
这项研究，综合使用TIMER2.0中检查了 TBX2在不同类型癌症中的表达水平和系统预后评估。TCGA数据分析显示，与正常邻近组织相比，TBX2在CHOL、GBM、HNSC、LIHC、PCPG、STAD、THCA中的表达较高，但在CESC、COAD、KIRC、KIRP、LUAD、LUSC、PRAD、UCEC中的表达较低。不同癌症类型中TBX2表达水平的差异可能反映了不同生物学特性相关的潜在机制。此外，对Cox比例风险模型、Kaplan-Meier风险曲线的数据进行分析显示，结果显示TBX2在ACC、KIRP、LAML和UVM中的表达之间存在一致的预后相关性。高水平的TBX2表达与前三者的不良预后相关，其可作为预后不良的危险因素。此外，TBX2表达水平与ACC、KIRP、LAML、UVM与五种临床病理特征均有高度相关性。该报告与前述结果一致。这表明TBX2可能在某些癌症类型中发挥不同的作用。
整合分析TBX2表达相关性的主要结果显示：其一在Cox比例风险模型中，最具预后价值的肿瘤为ACC(高风险)、UVM(低风险)；其二在Kaplan-Meier分析中，最具预后价值的肿瘤为KIRP、UVM；其三临床相关性分析模块中，唯有UVM呈显著负相关。这都提示TBX2在UVM肿瘤患者总体生存率是一个保护的预后因素，故笔者最终选定UVM进行机制探索。
Davis等[15]的一项研究揭示：在转化的人肺成纤维细胞系中稳定地表达TBX2，与亲本细胞相比，这些细胞增加了染色体错分离、染色体重排和多倍体等基因组不稳定性特征的频率。而这与恶性肿瘤程度高和预后差有关。因此，当过度表达时，TBX2可能会通过绕过检查站，使四倍体细胞重新进入细胞周期，从而促进肿瘤发生。故笔者推测TBX2的突变是否会影响UVM的生存期，但结果并不如预期，因此转向免疫角度再次探索。
免疫反应与临床预后密切相关，肿瘤浸润免疫细胞形成一个生态系统，肿瘤微环境对肿瘤的进展有调节作用[16-18]。本研究建立临床相关Cox风险模型，探索免疫浸润的临床相关性。有研究报道，在非小细胞癌中，肿瘤微环境相关基因TBX2与CD8+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞记忆等免疫激活因子显著相关[19]，CD8+T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞可以靶向肿瘤抗原细胞抑制肿瘤生长。在缺乏TBX2的情况下，CD4+T淋巴细胞不能诱导干扰素，这提示TBX2可作为监测肿瘤对免疫应答的关键基因[20]。近年来，免疫疗法逐渐成为治疗癌症最有前途的方法。针对TBX2的潜在免疫治疗策略包括使用免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体，来增强免疫系统对TBX2高表达肿瘤细胞的攻击。另一种策略是利用嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)，设计靶向TBX2的CAR-T淋巴细胞，直接杀伤TBX2高表达肿瘤细胞。到目前为止，人们对TBX2在人类免疫系统中的作用知之甚少，其仍然是一个值得进一步研究的研究空白。
通过CancerSEA数据库分析，结果显示TBX2最终富集在DNA损伤和DNA修复通路。肿瘤通过获得修复DNA的能力，从而产生对DNA损伤化学治疗药物的耐药性，这使得TBX2被认为是一种新的抗癌药物靶点[21]。以往基础研究证明：虽然TBX2可以促进增殖和转化，但TBX3是肿瘤形成和细胞迁移所必需的[22]。具体而言是抑制P21的表达抑制衰老，以及通过降低角化细胞-黑色素瘤黏附分E-Cadherin水平来增强黑色素瘤细胞的侵袭性[23]。但在最新TBX2表达与黑色素瘤的研究报道，黑色素瘤转移瘤与原发性肿瘤中TBX2 mRNA表达没有显著差异，但TBX2蛋白表达在肿瘤之间差异很大。同时在原代细胞中，PI3K的激活可以促进衰老，该研究证明TBX2被PI3K信号上调，这为TBX2对黑色素瘤的进展提供了新的思路[13]。本文在UVM中KEGG通路富集TBX2与ABC转运蛋白、硫代谢、细胞外基质受体相互作用等通路，也与已报道的结果同样不谋而合。基因谱研究发现，在黑色素瘤侧群细胞(side population cells,SP)过表达ATP结合盒(ATP-binding cassette transporter,ABC)转运蛋白ABCB1和ABCB5中，导致TBX2显著降低。表明SP细胞的选定基因和信号通路可能是有效治疗UVM的潜在靶点[24]。UVM是成人中最常见的原发性眼内癌，通常发生在眼睛的葡萄膜部分。而黑色素瘤是一种皮肤癌，通常发生在皮肤上的黑色素细胞[25]。由于暂时未有在UVM中TBX2进行基础研究，两者虽不同但有相通的地方，因此本研究借助黑色素瘤基础研究和UVM生信分析，推测在此肿瘤中TBX2发挥的作用机制，为深入探究提供新的思路和方向。
本文的研究还有一些局限性。首先，本文对TBX2研究仅限于生物信息学分析，缺乏相应的实验室数据。其次，对免疫相关研究不够深入，缺乏具体的机制研究。最后，由于篇幅有限，暂未对其他较显著癌种进行深入研究，这也是我们下一步探索的方向。总之，TBX2可以作为一种预后性新型UVM肿瘤标志物，并且与免疫因素有密切关联。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

开放获取声明

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