视神经是中枢神经系统的一部分,因此120万个轴突的髓鞘是由少突胶质细胞构成,而不是由周围神经的雪旺细胞构成[1,2]。视神经的轴突起源于视网膜神经节细胞体。视神经分为四个部分:(I)眼内段,(II)眶内段,(III)视神经管内骨腔内段和(IV)颅内段。视神经乳头前后径约1 mm,在筛板后略宽,轴突在从视乳头的后部开始髓化。视神经乳头的血供来自两个独立的动脉循环,其表层神经纤维层由视网膜中央动脉循环供应,深层神经纤维层由睫状后动脉循环供应。视网膜中央动脉和视网膜中央静脉从视盘通过,供应视网膜。视神经眶内段由软脑膜的毛细血管丛供血。所有视神经的血供最终都来自眼动脉[3,4]。
对于有视觉传入系统功能障碍的患者,必须获得与主诉相关的完整病史。详细的询问视力丧失是双眼还是单眼,以及视力下降的程度。确认视力问题的时间属性(例如发病的细节、症状的持续时间、症状的慢性化)、任何与症状相关的模式,以及与视力丧失相关的全身和神经症状。例如,对于怀疑患有颞动脉炎的老年患者,询问头痛、不适、下颌跛行、发烧和不明原因体重下降的病史是很重要的。由于许多神经眼科疾病都是全身性疾病的表现,因此从患者那获得详细的既往用药史和手术史也是非常相关的。重点应放在全身性高血压、糖尿病、高胆固醇血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、偏头痛、既往脑血管意外和任何风湿病病史上。此外,应获取详细的家族史和个人史,因为在某些情况下,视觉传入系统可能会受到非法药物使用、吸烟、饮酒的影响。
完整的神经眼科评估需要详细的视觉传入和传出系统检查。包括视力、色觉、视野检查、瞳孔评估、外眼检查、脑神经检查、眼球运动、裂隙灯检查和散瞳眼底镜检查。辅助检查如光学相干断层扫描可能也有帮助。
视力检查应该采用患者的最佳矫正视力,必要时应进行屈光状态检测。尽管视神经疾病通常会导致视力下降,但需要注意这是高度可变的,应该进行色觉测试(如应用Ishihara色板或Hardy-Rand-Ritter板),一次只检测一只眼睛的色觉。视力和色觉之间的任何不匹配都可能是视神经功能障碍很好的提示。面对面视野检查用圆圈表示患者的视野。瞳孔检查应包括瞳孔大小、对光反应、瞳孔形状和摇摆闪光测试的结果[即相对性瞳孔传入阻滞(RAPD)测试]。RAPD(+)提示存在外侧膝状体前面的瞳孔传入通路的病变(即从视网膜神经节细胞到视神经交叉、视束或顶盖前中间神经元到中脑背侧的病变)。应特别注意视盘的外观,包括杯盘比、视盘肿胀和视盘苍白。引起视盘肿胀的视神经病变最常见的原因是缺血性视神经病变和视神经炎。自动视野检测和视神经的视网膜神经纤维层(RNFL)的OCT检查对特定的患者诊断有很大价值。
缺血性视神经病变本质上是血管性的,通常会导致突发性、急性视力丧失。前部缺血性视神经病变大致可分为非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)和动脉炎性前部缺血性视神经病变(AAION)。
大多数(高达95%)的前部缺血性视神经病变是非动脉炎性的(NAION)。NAION是50岁以上人群最常见的视神经病变,常伴有单侧视盘肿胀、同侧RAPD和视力丧失[5,6]。典型NAION患者的年龄范围为57-80岁,在50岁以下的患者中少见[5]。但Arnold等研究人员回顾了848例确诊为NAION的患者,发现有108例(12.7%)年龄小于50岁,年轻人的NAION可能比之前认为的更为常见。高加索人的发病率比非裔美国人或西班牙裔患者高,男女患病风险均等[5,7]。高血压、糖尿病、高胆固醇血症和缺血性心脏病都是NAION的危险因素[8,9]。在缺血性视神经病变减压试验(IONDT)的研究中发现,47%的患者患有高血压,24%的患有糖尿病[10]。其他危险因素包括夜间低血压,睡前服用降压药会加剧夜间低血压[11,12],这可以解释患者觉醒后发现视力下降症状[11]。“高危视盘”,即一个小的拥挤的视盘,也是诱发NAION的结构性危险因素[13,14]。有趣的是,同侧颈动脉闭塞性疾病并不是NAION的危险因素[15]。阻塞性睡眠呼吸暂停症已被证明是NAION发生独立的危险因素[16]。Pmeranz等人的研究阐明了用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂和NAION之间的相关性[17]。Campbell及其同事对43名NAION发病30天内使用了PDE5抑制剂的患者进行了病例交叉研究设计研究[18]。结果显示,使用PDE5抑制剂的5个半衰期内发生NAION的风险和对照组的比值比为2.15。PDE-5抑制剂引起NAION的主要机制有两种:一是引起全身低血压,二是导致视神经乳头周围的睫状后短动脉局部自我调节功能受损[19,20]。通常对一只眼有ION病史,尤其是伴有全身危险因素和拥挤视盘的患者,应告诫不要使用PDE-5抑制剂。
NAION通常表现为无痛性视力下降,发病时最严重,多在清晨醒来时发现。NAION一般无前驱症状,如有黑蒙、头痛或复视,应怀疑为巨细胞性动脉炎性(GCA)(即动脉炎AION)。NAION与AION相比,视力下降的程度通常要轻。NAION多表现为水平性视野缺损,但视野缺损可呈现任何形式[21]。少数患者会出现中心暗点。此外,如果单眼发病或双眼病情不对称,患者会出现色觉障碍和RAPD。患者通常情况下没有剧烈疼痛,但10%的人可有轻度疼痛[22]。NAION的视盘有特征性外观,典型的表现是高危视盘(小而拥挤的视乳头),节段性视盘水肿和盘周出血[23]。早期视盘水肿可能只是轻微的节段性水肿,通常在发病2个月后进展为苍白。发病几周内,缺血性视盘表面可能出现毛细血管扩张,这一现象被称为“代偿性过度灌注”[24]。在典型的NAION病例中,不需要进一步的诊断检查,但应该评估上述的血管病变危险因素。红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)和全血细胞计数(CBC)检查有助于排查颞动脉炎(A-AION)。随着视盘水肿的改善,自动视野检查可用于随访视野缺损的稳定性。RNFL OCT检查可以敏锐地发现细微的视网膜下积液和随后的RNFL层薄变。MRI检查对NAION没有诊断作用,但对于非典型病例(例如双侧的,发病和进展中无视盘水肿)可考虑使用。临床上,大多数患者表现为固定的视力丧失,但在第一个月可能会出现视力的改善[25]。在IONDT中,5年内第二只眼睛受累的风险约为15%[26]。老年人、高血压和糖尿病患者第二只眼睛受累的风险更高[27]。
NAION缺血的发病机制尚不清楚,有人提出睫状后动脉低灌注的假设[28]。视乳头循环局部动脉粥样硬化伴或不伴血栓形成、低灌注、夜间低血压、拥挤视盘或联合上述因素是如何导致NAION的,目前尚不清楚[29]。也有人推测,拥挤视盘结构会引起类似于筋膜室综合征,导致局部缺血[30]。
在年轻患者中,NAION很少与抗磷脂综合征以及进行血液透析患者的尿毒症相关[31,32]。此外,其他可能干扰视盘灌注或视盘结构的因素,如偏头痛、视盘玻璃疣、远视和白内障手术也与NAION有关。
迄今NAION尚无确切有效的治疗方法。尽管在临床实践中有时也会使用皮质类固醇,但皮质类固醇并未证明是一种有效的治疗方法。IONDT研究发现,视神经鞘减压术对NAION患者无效,有时甚至是有害的[33]。阿司匹林、高压氧[34,35]、玻璃体内注射贝伐单抗[36]和曲安奈德[37]均未证明是有效的治疗。既往有NAION病史似乎对同一只眼睛有保护作用,但这并不能防止第二只眼睛受累[38]。最近,由Quark制药公司与北欧公司合作赞助的QRK207 NAION研究是首个测试治疗NAION引起的急性视神经损伤是否有潜力提供神经保护的临床实验。QPI-1007是一种通过干扰性核糖核酸,暂时阻断caspase 2来抵抗细胞凋亡的试剂[39]。目前正在招募符合研究标准的患者。
糖尿病性视乳头病变通常见于年轻的1型糖尿病患者[40]。这是一种非典型的NAION,表现为单侧或双侧视盘肿胀,引起最小程度的视觉功能障碍,并在发病后数周至18个月以上自然消退。这种非典型视盘肿胀的机制尚不清楚,但认为是由于视乳头灌注不良所致。如果视力受到影响,通常会随着视盘水肿的消退而改善。视野检查可见生理盲点扩大或弓形缺损。视盘水肿表现为明显的毛细血管扩张,无新生血管形成,与糖尿病视网膜病变的程度无关。玻璃体内或眼周注射类固醇可以加速视力恢复[41,42],但我们不建议这样做。糖尿病性视乳头病变的发病机制尚不清楚,但被认为是一种NAION变体。
GCA,也称为颞动脉炎,是西方国家老年人最常见的原发性血管炎[43]。由GCA引起的视觉症状是神经眼科急症。高达60%的患者会出现急性视力丧失[44]。50岁以上的高加索女性患病率有所增加,但它可以影响性别和其他种族的人[45]。及时的诊断和皮质类固醇的干预对于预防失明和中风至关重要。
GCA影响大中型动脉,优先影响颈内和颈外动脉的分支[46]。头痛是GCA患者最常见的症状,是由于颈外动脉分支的炎症[47]。下颌跛行已被证明是GCA最特异的症状,它是由于上颌动脉供应的咬肌缺血[48]。视神经的筛板后部分缺血发生在由睫状后动脉和眼动脉供血的分水岭区[49]。病理上,可见血管壁内弹性层坏死,伴含有多核组织细胞和淋巴细胞的肉芽肿。明显的炎症导致受累的血管直接闭塞或血栓阻塞[50]。
在AAION中,视力下降通常是严重的。患者可能会抱怨黑蒙、疼痛或复视等前驱症状,这些症状一般不会出现在NAION中。在未经治疗的患者中,高达75%的人会在几天内发生第二只眼睛的受累[51]。许多患者可能有风湿性多肌痛、头痛、下颌跛行、头皮压痛、发烧、不适和不明的体重减轻等症状[52]。高达四分之一的GCA视力下降患者只有视觉主诉,没有全身症状[53]。由于表现形式多种多样,诊断可能很困难,必须保持高度警惕。
在神经眼科检查中,AAION是由GCA导致视力丧失的最常见原因[54]。其他导致视力丧失的原因包括后部缺血性视神经病变(PION)、非栓塞性视网膜中央动脉或睫状视网膜动脉阻塞和脉络膜梗塞[55]。与NAION不同的是,AAION的视力损失通常是严重的[56]。视盘水肿可有可无(AION vs. PION)。视盘水肿的典型表现是苍白的,常伴有眼部缺血引起的棉絮斑。此外,眼外肌或支配眼运动性的颅神经缺血可导致眼压降低和继发斜视[57,58]。
50岁以上患者发生GCA的可能性可通过以下标准来确定:(I)颅外循环缺血的证据(AION、PION、CRAO、眼动脉闭塞);(II)新发头痛;(III)实验室结果异常(血沉、CRP、血小板);(IV)下颌跛行;(V)颞浅动脉异常(无脉搏、局限性疼痛);(VI)体质症状(疲劳、不适、发烧、体重减轻);以及(VII)风湿性多肌痛。只有一项阳性发现的患者临床怀疑可能性低,必须寻求其他诊断。对于至少有两个阳性发现的临床中度怀疑患者,应开始口服1 mg/(kg·d)的泼尼松,并在服用类固醇后2周内进行颞动脉活检。临床有2个或2个以上阳性表现的高度临床怀疑患者,应开始静脉注射1g/d或口服类固醇,并进行颞动脉活检。如果临床高度怀疑GCA患者的颞动脉活检为阴性,则应进行对侧活检[59]。在大多数情况下,对于疑似GCA的病例,单侧活检就足够了[60],但在3%~5%的病例中,一侧和另一侧的病理分级可能存在显著差异[61]。需要强调的是,即使是中度怀疑GCA,也应该进行颞动脉活检,如果高度临床怀疑GCA,则应该进行对侧活检。在一篇关于这一主题的社论综述中,Miller讨论了与因GCA漏诊导致视力丧失的风险相比,该手术的风险较低,并建议应考虑双侧同时或顺序活检[62]。并不是每个怀疑GCA的患者都需要双侧活检,临床判断也很重要[63]。由于病变呈跳跃性(部分动脉不受炎症影响),建议活检长度在3厘米或更长[64]。值得注意的是,正常的ESRs可以估算,男性为(年龄×0.5),女性为[(年龄+10)×0.5]。血沉升高是一种非特异性测试,发现可以在肾病患者中升高,在服用非甾体抗炎药和他汀类药物的患者中降低,在GCA中可以是正常的[65]。CRP升高对GCA的诊断比血沉更敏感[66],当CRP和ESR同时升高时,诊断GCA的特异性为97%[67]。荧光素血管造影可以作为一种辅助检查,因为可显示GCA患者的脉络膜充盈延迟[68]。非侵入性血管检查,如颞浅动脉的颈动脉多普勒,因不够敏感和特异,不能为GCA的诊断提供显著价值,不应该用作常规标准[69]。
糖皮质激素仍然是GCA患者的主要治疗手段,应该在颞动脉活检前开始治疗。有证据表明,立即开始使用皮质类固醇可以延缓视力丧失,并可防止GCA患者的第二眼受累。有研究表明,使用皮质类固醇治疗可以改善视力,并且最初接受静脉给药的患者比口服皮质类固醇治疗的视力改善更为显著[70]。争论仍在继续,一些作者认为立即静脉滴注皮质类固醇并没有比口服给药获得更大的益处 [71,72]。关于GCA患者是否应立即接受大剂量口服类固醇还是静脉给药治疗的争议仍在继续,一些共识认为,出现严重视力丧失的患者应至少静脉给予一剂类固醇 [73]。如果开始静脉滴注类固醇,剂量应该是1g/d,老年患者应住院治疗,以最大限度减少胃肠道(GI)和心脏并发症的风险。对于有胃肠道出血危险因素(如溃疡病)的患者,可给与胃肠道预防保护措施。静脉滴注3-5天后改为口服,减量按1 mg/(kg·d)开始,10-12个月内逐渐递减,并在治疗的第一个月内保持较高剂量。风湿科咨询对于这类患者管理强的松副作用如骨质疏松症和血糖监测至关重要。逐渐减少皮质类固醇过程中,应确认血沉水平和全身症状稳定后再减量。虽然谨慎的逐渐减少了糖皮质激素,但仍有一些GCA病例治疗不佳 [74,75]。此外,在GCA首次确诊后3年内,使用强的松维持剂量的患者中仍有复发[76,77]。这些病例对治疗提出了挑战。GCA的免疫病理机制正在研究中,为了未来的靶向治疗[78]。Stone及其同事报道了一项名为GiACTA[79]的III期临床实验研究,评估IL-6受体拮抗剂tocilizumab在GCA患者中的应用。这项研究达到了主要和次要的终点,显示在新诊断和复发的GCA患者中,tocilizumab起始联合皮质类固醇6个月的方案比只使用6个月或12个月的类固醇方案更有效地维持一年的缓解。然而,他们的皮质类固醇剂量方案[80]并不是典型的大剂量治疗有眼部症状或体征的GCA。只有14%和18%的患者分别接受26周和52周的泼尼松单独治疗后,在52周时获得缓解。这种疗法在预防GCA复发的长期疗效,以及是否有足够的理由使用这种极其昂贵的药物方面还存在问题。
GCA患者的视力恢复较差[81],尽管使用皮质类固醇治疗,视力损失仍可进展[82]。尽管有毁灭性的视觉后果,但最近一项对GCA患者的视觉表现和生活质量测量的回顾显示,当只有一只眼睛受到影响时,有视力丧失的患者和没有视力丧失的患者在残疾方面没有显著差异[83]。
PION远不如AION常见,应该进行系统性检查。PION患者可主要分为两大类:(I)继发于GCA和(II)围手术期视力丧失[84]。仅由血管危险因素(高血压、糖尿病)引起的PION非常严重,如果将其视为诊断,应格外小心。PION表现为继发于筛板后视神经的视神经病变导致的急性视力丧失,无视盘水肿,进展为视神经萎缩。在诊断PION时,需要进行神经成像以排除受压或浸润性病变。对于患有PION的老年患者,必须进行GCA排查[85]。此外,已知的PION感染性和炎症性原因,有疱疹、水痘、狼疮和结节性多动脉炎[86,87]。围手术期发生PION患者中,冠状动脉搭桥术和腰椎手术 [88,89],以及低血压或严重出血(进一步详情见下文) 最常见。
在严重失血、低血压和贫血的综合作用下可导致视神经梗死。这些情况下,视力丧失通常是双眼发病,且病情严重。视力丧失可在这些疾病发生后立刻出现,也可能在几天后出现。围手术期视力受损最常与脊柱手术和心脏手术有关[88,89],也有报道与根治性颈淋巴清扫术有关[90]。有慢性贫血和透析的肾功能衰竭患者也会出现类似的视力丧失。这种疾病可能发生在前部缺血性或后部缺血性形式,分别是视盘肿胀和无视盘肿胀。易患危险因素包括血管病变、视盘拥挤、手术时间长、俯卧位、使用Wilson支架、贫血和低血压。目前还没有确定与这种情况相关的可识别的血压阈值,但一旦发现低血压,可以纠正低于8毫克/分升的血红蛋白(尽管未经证实)。类似的视力下降可能出现在慢性贫血和透析的肾功能衰竭患者身上[91]。虽然恢复容量和纠正贫血是一种合理的治疗方法,但还没有任何治疗方法被证明是有效的,而且视力预后差。
到目前为止,NAION是最常见的缺血性视神经病变类型。不幸的是,目前还没有针对NAION的有效治疗方法。如果发生AION,必须时刻考虑GCA。应详细询问关于GCA的症状并进行血液检测(ESR、CRP、CBC和血小板)。如果安排了颞动脉活检,一定要立即开始使用皮质类固醇。PION通常发生在GCA或围手术期。在任何其他情况下做出这种诊断都应该非常谨慎。
Funding: None.
Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the Guest Editors (Karl C. Golnik and Andrew G. Lee) for the series “Neuro-ophthalmology” published in Annals of Eye Science. The article has undergone external peer review.
Conflicts of Interest: The author has completed the ICMJE uniform disclosure form (available at http://dx.doi.org/10.21037/aes.2018.06.03). The series “Neuro-ophthalmology” was commissioned by the editorial office without any funding or sponsorship. The author has no other conflicts of interest to declare.
Ethical Statement: The author is accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.
Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.
(本译文仅供学术交流,实际内容请以英文原文为准。)